Ερευνητές στο Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) ανακάλυψαν νέες λεπτομέρειες σχετικά με το πώς τα φάρμακα απώλειας βάρους GLP-1, όπως η σεμαγλουτίδη, επηρεάζουν τα εγκεφαλικά κύτταρα, αποκαλύπτοντας εσωτερικούς μηχανισμούς σηματοδότησης που οι επιστήμονες μόλις αρχίζουν να κατανοούν. Τα ευρήματα, βασισμένα σε πειράματα σε ποντίκια, ρίχνουν φως στο γιατί αυτά τα φάρμακα λειτουργούν διαφορετικά από άτομο σε άτομο και γιατί τα αποτελέσματά τους συχνά επιβραδύνονται με την πάροδο του χρόνου.
Οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων όπως το Ozempic και το Wegovi, είναι ήδη γνωστό ότι μειώνουν την όρεξη και βοηθούν στην απώλεια βάρους. Οι επιστήμονες έχουν επίσης εντοπίσει περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται σε αυτά τα αποτελέσματα. Μέχρι τώρα, ωστόσο, λίγα ήταν γνωστά για το τι συμβαίνει μέσα στους νευρώνες που στοχεύουν αυτά τα φάρμακα.
«Γνωρίζουμε ελάχιστα για το τι συμβαίνει στους νευρώνες που στοχεύουν αυτά τα φάρμακα», δήλωσε ο συν-ανταποκριτής συγγραφέας Andrew Lutus, PhD, ερευνητής στο Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και πεπτικών και νεφρικών παθήσεων (NIH) του NIH. Ψάχνοντας σε αυτούς τους μηχανισμούς, αρχίζουμε να απαντάμε σε μερικά από αυτά τα ερωτήματα.
Η σηματοδότηση των εγκεφαλικών κυττάρων συνδέεται με την απώλεια βάρους
Η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε απεικόνιση φθορισμού για να παρακολουθήσει πώς η σεμαγλουτίδη επηρέασε τον ζωντανό εγκεφαλικό ιστό από ποντίκια. Επικεφαλής της εργασίας ήταν η πρώτη συγγραφέας Claire Gao, PhD, μεταδιδακτορική υπότροφος στο Εθνικό Ινστιτούτο Γενικών Ιατρικών Επιστημών του NIH (NIGMS).
Μπλοκάροντας ή αφαιρώντας συγκεκριμένα μόρια σηματοδότησης μέσα στους νευρώνες, οι επιστήμονες μπόρεσαν να προσδιορίσουν ποια κυτταρικά μονοπάτια παίζουν τον μεγαλύτερο ρόλο στο αποτέλεσμα απώλειας βάρους.
Τα πειράματά τους έδειξαν ότι η επίδραση της σεμαγλουτίδης εξαρτιόταν από τα αυξημένα επίπεδα μονοφωσφορικής κυκλικής αδενοσίνης ή cAMP, στην οπίσθια περιοχή, ένα μέρος του εγκεφάλου που εμπλέκεται στη ρύθμιση της όρεξης. Ωστόσο, η απόκριση δεν ήταν η ίδια σε κάθε νευρώνα.
“Ήταν μια υπόθεση όλα ή τίποτα. Παρατηρήσαμε ότι η απόκριση του cAMP διέφερε σταθερά σε όλο το κύτταρο”, δήλωσε ο συν-αντίστοιχος συγγραφέας Michael Krash, PhD, ανώτερος ερευνητής στο NIDDK.
Γιατί ορισμένα εφέ GLP-1 εξασθενούν με την πάροδο του χρόνου
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ορισμένοι νευρώνες διατήρησαν αυξημένα επίπεδα cAMP για μεγαλύτερες περιόδους όταν υπήρχε σεμαγλουτίδη. Άλλοι νευρώνες εμφάνισαν μόνο παροδικές αυξήσεις. Σύμφωνα με τους συγγραφείς, ορισμένα κύτταρα μπορούν να μειώσουν την απόκρισή τους εσωτερικεύοντας ή διασπώντας τον υποδοχέα GLP-1.
Η ομάδα εξέτασε εάν θα μπορούσαν να παρατείνουν αυτά τα σήματα. Χρησιμοποιώντας το φάρμακο ροφλουμιλάστη για να μπλοκάρει το PDE4, ένα ένζυμο που διασπά το cAMP, μπόρεσαν να μετατοπίσουν περισσότερους νευρώνες προς μια πιο μακροχρόνια απόκριση.
Η ανακάλυψη αυξάνει την πιθανότητα ότι οι μελλοντικές θεραπείες GLP-1 θα μπορούσαν να παραμείνουν αποτελεσματικές για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, δυνητικά μειώνοντας τη συχνότητα που οι ασθενείς χρειάζονται ενέσεις. Οι επιστήμονες πιστεύουν επίσης ότι μια τέτοια διαμόρφωση cAMP μπορεί τελικά να βοηθήσει να ξεπεραστεί το οροπέδιο απώλειας βάρους που συνήθως αναφέρεται στα φάρμακα GLP-1. Οι ερευνητές προειδοποιούν ότι απαιτούνται πολλές περισσότερες μελέτες για να επιβεβαιωθούν αυτές οι πιθανότητες.
Επόμενα βήματα στην έρευνα GLP-1
Ένας περιορισμός της μελέτης ήταν ότι οι ερευνητές μπορούσαν να παρακολουθούν την ενδοκυτταρική σηματοδότηση στον εγκεφαλικό ιστό μόνο για λίγες ώρες. Η ομάδα ελπίζει να χρησιμοποιήσει τη νέα τεχνική σε μελλοντικές μελέτες για να δει πώς τα φάρμακα GLP-1 επηρεάζουν τους νευρώνες για ημέρες ή και εβδομάδες.
Τα ευρήματα παρέχουν μια βαθύτερη ματιά στη χημεία του εγκεφάλου πίσω από τα φάρμακα GLP-1 και μπορεί να βοηθήσουν στην ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών θεραπειών απώλειας βάρους στο μέλλον.
