Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Κολούμπια και το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Tübingen ανακάλυψαν μια πρωτεΐνη που φαίνεται να παίζει βασικό ρόλο στην αποδυνάμωση των κυττάρων CAR T με την πάροδο του χρόνου. Με την απενεργοποίηση της πρωτεΐνης, γνωστής ως NFIL3, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι αυτά τα τροποποιημένα ανοσοκύτταρα παρέμειναν ενεργά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και ήταν καλύτερα ικανά να επιτεθούν στους όγκους. Αποτελέσματα, δημοσιευμένα Ανακάλυψη καρκίνουΤο CAR μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση της θεραπείας με Τ-κύτταρα, ειδικά έναντι συμπαγών όγκων που έχουν αποδειχθεί δύσκολο να αντιμετωπιστούν.
Η θεραπεία με CAR T-cell είναι μια από τις πιο προηγμένες μορφές εξατομικευμένης θεραπείας του καρκίνου. Η διαδικασία περιλαμβάνει τη συλλογή των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος του ίδιου του ασθενούς, τη γενετική τροποποίηση τους για την ανίχνευση του καρκίνου και στη συνέχεια την επιστροφή τους στο σώμα για να αναζητήσει και να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα.
Η θεραπεία έχει δείξει αξιοσημείωτα αποτελέσματα για ορισμένους καρκίνους του αίματος. Ωστόσο, ήταν πολύ λιγότερο επιτυχής κατά των συμπαγών όγκων. Μια διεθνής ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Michel Sadeline, MD, PhD, του Πανεπιστημίου Columbia, σε συνεργασία με την καθηγήτρια Judith Fuchs, MD, του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου του Tübingen, ξεκίνησε να κατανοήσει καλύτερα το γιατί. Η Sadeline είναι ευρέως αναγνωρισμένη ως ένας από τους πρωτοπόρους της θεραπείας με CAR T-cell και έχει συμβάλει καθοριστικά στην ανάπτυξη και την κλινική χρήση της.
Το NFIL3 συνδέεται με την εξάντληση των Τ-κυττάρων CAR
Για να εντοπίσουν παράγοντες που περιορίζουν τη λειτουργία των Τ-κυττάρων CAR, οι ερευνητές διεξήγαγαν μια ανάλυση μεγάλης κλίμακας σχεδόν 400 μεταγραφικών παραγόντων, πρωτεϊνών που ελέγχουν ποια γονίδια ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται μέσα στα κύτταρα.
Η έρευνά τους υποδεικνύει ότι το NFIL3 είναι ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην εξάντληση των Τ-κυττάρων CAR, μια διαδικασία κατά την οποία τα κύτταρα χάνουν σταδιακά την ικανότητα να λειτουργούν αποτελεσματικά. Όταν οι ερευνητές αφαίρεσαν το NFIL3, τα κύτταρα CAR T παρέμειναν ενεργά για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, πολλαπλασιάστηκαν πιο αποτελεσματικά και διατήρησαν ισχυρότερα αντικαρκινικά αποτελέσματα.
Η ομάδα χρησιμοποίησε την τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων CRISPR/Cas9 για να αδρανοποιήσει το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για τη δημιουργία του NFIL3. Συχνά περιγράφεται ως γενετικό ψαλίδι, το CRISPR επιτρέπει στους επιστήμονες να κόβουν και να τροποποιούν με ακρίβεια το DNA.
“Το κλείσιμο του NFIL3 θα μπορούσε να είναι ένα αποφασιστικό βήμα προς τη σημαντική βελτίωση της μακροπρόθεσμης αποτελεσματικότητας των κυττάρων CAR T”, εξηγεί ο καθηγητής Feucht.
Ισχυρός έλεγχος όγκου σε μελέτες σε ζώα
Τα οφέλη της διαγραφής NFIL3 αποδείχθηκαν σε πολλά μοντέλα ποντικιών. Τα κύτταρα CAR T που δεν είχαν την πρωτεΐνη ήταν πιο αποτελεσματικά στον έλεγχο των όγκων και στην προώθηση της επιβίωσης.
Τα ευρήματα υποδηλώνουν μια πιθανή πορεία προς τη βελτίωση της θεραπείας των καρκίνων που επί του παρόντος ανταποκρίνονται ελάχιστα στη θεραπεία με CAR T-cell, ιδιαίτερα των συμπαγών όγκων.
«Στόχος μας είναι να βελτιώσουμε την αποτελεσματικότητα των CAR T κυττάρων και σε συμπαγείς όγκους», δήλωσε η Selina May, συν-πρώτη συγγραφέας της μελέτης και μέλος της ερευνητικής ομάδας του καθηγητή Feucht. «Ελπίζουμε ότι αυτό ανοίγει νέες δυνατότητες στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο», πρόσθεσε ο Fuchs.
Γεφύρωση εργαστηριακής έρευνας και φροντίδας ασθενών
Ο καθηγητής Feucht συνδυάζει την έρευνα για τον καρκίνο με την πρακτική κλινική φροντίδα. Διεξάγει έρευνα εντός του μοναδικού Cluster of Excellence στην Ογκολογία της Γερμανίας, iFIT (Image Guided and Functionally Guided Tumor Therapy), καθώς και θεραπεύει παιδιά και εφήβους στο Παιδιατρικό Τμήμα του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Tübingen.
Το έργο του ακολουθεί μια προσέγγιση «πάγκο με κρεβάτι», η οποία επικεντρώνεται στη μετάφραση των επιστημονικών ανακαλύψεων σε θεραπείες που μπορούν να ωφελήσουν άμεσα τους ασθενείς.
Αν και θα χρειαστεί πρόσθετη έρευνα προτού δοκιμαστεί και χρησιμοποιηθεί αυτή η στρατηγική σε ανθρώπους, τα αποτελέσματα παρέχουν ενθαρρυντικά στοιχεία ότι το NFIL3 που στοχεύει το CAR μπορεί να ενισχύσει τη θεραπεία με Τ-κύτταρα και ενδεχομένως να επεκτείνει τη χρησιμότητά της έναντι ενός ευρέος φάσματος καρκίνων.
