Ερευνητές στο UT Southwestern Medical Center εντόπισαν μια πρωτεΐνη που δρα ως βασικός ρυθμιστής του τρόπου με τον οποίο το ήπαρ απελευθερώνει σωματίδια που μεταφέρουν χοληστερόλη στην κυκλοφορία του αίματος. Η ανακάλυψη θα μπορούσε τελικά να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για τις καρδιακές παθήσεις και τη λιπώδη νόσο του ήπατος.
Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Journal of the American Heart Association κυκλοφορίαΕπικεντρώνεται σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται HELZ2. Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι το HELZ2 βοηθά στη ρύθμιση της δραστηριότητας της απολιποπρωτεΐνης Β (APOB), ενός γονιδίου που απαιτείται για την παραγωγή της πρωτεΐνης ApoB που σχηματίζει τις λιποπρωτεΐνες, τα σωματίδια που είναι υπεύθυνα για τη μεταφορά της χοληστερόλης και του λίπους μέσω του σώματος.
«Αυτά τα σωματίδια είναι ο κύριος οδηγός του σχηματισμού πλάκας στις αρτηρίες», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας Zhao Zhang, PhD, επίκουρος καθηγητής στο Κέντρο Γενετικής της Άμυνας και Εσωτερικής Ιατρικής του UT Southwestern. «Αυτό που βρήκαμε είναι ότι το HELZ2 λειτουργεί ως ισχυρό σημείο ελέγχου για το πόσα σωματίδια που μεταφέρουν χοληστερόλη καταλήγουν στην κυκλοφορία του αίματος».
Πώς το HELZ2 μειώνει την επιβλαβή χοληστερόλη
Η ομάδα ανακάλυψε ότι το HELZ2 λειτουργεί μειώνοντας τη διάρκεια ζωής του αγγελιοφόρου RNA APOB (mRNA) μέσα στα ηπατικά κύτταρα. Το αγγελιοφόρο RNA μεταφέρει τις οδηγίες που χρειάζεται το κύτταρο για να παράγει πρωτεΐνες. Όταν η δραστηριότητα HELZ2 αυξάνεται, το μήνυμα APOB διασπάται πιο γρήγορα, με αποτέλεσμα λιγότερη παραγωγή πρωτεΐνης ApoB και λιγότερες λιποπρωτεΐνες που μεταφέρουν χοληστερόλη εισέρχονται στο αίμα.
«Οι περισσότερες προηγούμενες μελέτες επικεντρώθηκαν στο τι συμβαίνει στο APOB αφού έχει ήδη σχηματιστεί», δήλωσε ο Yao Xiang, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Zhang και συν-συγγραφέας της μελέτης. «Αυτό που μας εξέπληξε ήταν ότι το HELZ2 λειτουργεί πολύ νωρίτερα, ελέγχοντας πόσο καιρό επιβιώνει το «μήνυμα» apoB προτού παραχθεί η πρωτεΐνη».
Για να αποκαλύψουν τον ρόλο του HELZ2, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα μεγάλης κλίμακας σύστημα γενετικού ελέγχου που αναπτύχθηκε από τον νομπελίστα Bruce Beutler, MD, διευθυντή του Κέντρου για τη Γενετική της Άμυνας του Ξενιστή και καθηγητή Ανοσολογίας και Εσωτερικής Ιατρικής στο UT Southwestern. Κατά τη μελέτη του μη φυσιολογικού σχηματισμού λίπους στο ήπαρ ποντικών, οι επιστήμονες εντόπισαν μια μετάλλαξη κέρδους λειτουργίας που αυξάνει τη δραστηριότητα του HELZ2 και μειώνει τη σταθερότητα του mRNA APOB στο ήπαρ.
Η χοληστερόλη στο αίμα είναι χαμηλή αλλά το ηπατικό λίπος είναι υψηλό
Τα ποντίκια που φέρουν τη μετάλλαξη HELZ2 παράγουν λιγότερες λιποπρωτεΐνες στο αίμα τους, συμπεριλαμβανομένης της χοληστερόλης LDL (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας) και των τριγλυκεριδίων. Τα ζώα έδειξαν επίσης μεγαλύτερη προστασία έναντι της αθηροσκλήρωσης, της καρδιακής προσβολής και του εγκεφαλικού.
Ταυτόχρονα όμως συσσωρεύτηκε περισσότερο λίπος στο συκώτι τους. Τα ποντίκια χωρίς τη μετάλλαξη έδειξαν το αντίθετο αποτέλεσμα, υπογραμμίζοντας μια λεπτή ισορροπία μεταξύ της χοληστερόλης που κυκλοφορεί στο αίμα και του λίπους που αποθηκεύεται στο συκώτι.
«Μπορούμε να σκεφτούμε το HELZ2 ως ένα είδος καντράν μεταξύ του ήπατος και της κυκλοφορίας του αίματος», είπε ο Δρ Ζανγκ. “Η ενεργοποίησή του μειώνει τη χοληστερόλη στο αίμα, αλλά αυξάνει το ηπατικό λίπος. Η μείωση του κάνει το αντίθετο. Αυτή η ισορροπία κάνει το HELZ2 ιδιαίτερα ελκυστικό ως πιθανό θεραπευτικό στόχο.”
Μια πιθανή εναλλακτική λύση στις στατίνες
Οι στατίνες παραμένουν τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα για τη μείωση της χοληστερόλης και τη μείωση του κινδύνου καρδιακών παθήσεων. Αλλά οι ερευνητές λένε ότι η ανακάλυψη του HELZ2 δείχνει έναν εντελώς διαφορετικό τρόπο ρύθμισης των επιβλαβών σωματιδίων χοληστερόλης.
Αντί να στοχεύει τη χοληστερόλη μετά την παρασκευή της, το HELZ2 επηρεάζει τη διαδικασία σε επίπεδο γενετικής εντολής πριν από την παραγωγή της πρωτεΐνης. Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι η προσεκτική προσαρμογή της δραστηριότητας του HELZ2 θα μπορούσε τελικά να βοηθήσει στη μείωση των επικίνδυνων επιπέδων χοληστερόλης και επίσης να προσφέρει νέες στρατηγικές για τη θεραπεία της λιπώδους ηπατικής νόσου.
«Η ιδέα ότι μπορούμε να ρυθμίσουμε το apoB σε επίπεδο RNA αντιπροσωπεύει μια σημαντική αλλαγή στον τρόπο που σκεφτόμαστε τη ρύθμιση της χοληστερόλης», είπε ο Δρ Zhang. «Αυτό μας δίνει έναν νέο μοριακό μοχλό – και ενδεχομένως ένα νέο σύνολο εργαλείων – για να αντιμετωπίσουμε αυτές τις συνθήκες».
Ο Δρ Beutler, καθηγητής του Regency, μοιράστηκε το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής του 2011 για την ανακάλυψη μιας σημαντικής οικογένειας υποδοχέων που βρίσκονται στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Κατέχει την Έδρα Raymond and Ellen Wiley Distinguished Chair in Cancer Research προς τιμήν των Laverne και Raymond Wiley, Sr. Dr. Beutler Harold C. Μέλος του Simmons Comprehensive Cancer Center.
Η έρευνα υποστηρίχθηκε με επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ινστιτούτο Διαβήτη και Πεπτικών και Νεφροπαθειών του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (R00DK115766 και R01DK130959).
