Οι ερευνητές του UCLA εντόπισαν μια κρυφή αδυναμία σε μερικούς από τους πιο επιθετικούς και δύσκολα θεραπεύσιμους καρκίνους, αυξάνοντας τις ελπίδες για έναν νέο τρόπο επίθεσης σε όγκους που αντιστέκονται στη θεραπεία για δεκαετίες.
Οι μικροκυτταρικοί νευροενδοκρινικοί καρκίνοι μπορούν να αναπτυχθούν στον πνεύμονα, τον προστάτη και τις ωοθήκες. Αυτοί οι ταχέως αναπτυσσόμενοι όγκοι εξαπλώνονται νωρίς και είναι από τους πιο δύσκολους καρκίνους για επιτυχή αντιμετώπιση.
Ένα χαρακτηριστικό αυτών των καρκίνων είναι η απώλεια ενός γονιδίου που ονομάζεται RB. Υπό κανονικές συνθήκες, το RB βοηθά στον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης. Όταν λείπει το γονίδιο, τα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζονται γρήγορα και γίνονται ανθεκτικά σε πολλές στοχευμένες θεραπείες.
Τώρα, μια νέα μελέτη έχει δημοσιευτεί Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών υποδηλώνοντας ότι η απώλεια του RB δημιουργεί επίσης μια απροσδόκητη ευπάθεια που οι ερευνητές πιστεύουν ότι θα μπορούσε να γίνει ένας ισχυρός στόχος θεραπείας.
Κρυφός εθισμός στον κακοήθη καρκίνο
Η ομάδα του UCLA ανακάλυψε ότι τα καρκινικά κύτταρα που δεν είχαν RB εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από μια πρωτεΐνη που ονομάζεται E2F3 για την επιβίωση. Σε εργαστηριακά πειράματα, η παρεμπόδιση του E2F3 απέτρεψε την ανάπτυξη του όγκου μέσω μιας διαδικασίας γνωστής ως «τεχνητή θνησιμότητα».
Με απλά λόγια, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να επιβιώσουν χωρίς RB, αλλά δεν μπορούν να επιβιώσουν όταν τόσο το RB όσο και το E2F3 χαθούν. Η αφαίρεση του E2F3 μαζί με το RB που λείπει αποκαλύπτει μια σοβαρή ευπάθεια που οι ερευνητές πιστεύουν ότι θα μπορούσε να αξιοποιηθεί με μελλοντικές θεραπείες.
Ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης, Δρ Wayne N. “Η ανακάλυψη μιας τέτοιας ευπάθειας ανοίγει την πόρτα για να σκεφτούμε εντελώς νέες στρατηγικές θεραπείας”, δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Δρ Wayne N. Witt. Witt, ο οποίος κατέχει την Προεδρική Έδρα στο Τμήμα Μικροβιολογίας, Ανοσολογίας και Μοριακής Γενετικής και είναι μέλος του UCLA Health Johnson Comprehensive Cancer Center. “Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό επειδή δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζουμε αυτούς τους καρκίνους για δεκαετίες. Όταν συνάντησα για πρώτη φορά αυτούς τους όγκους ως φοιτητής ιατρικής πριν από περισσότερα από 50 χρόνια, τα στατιστικά στοιχεία επιβίωσης ήταν ουσιαστικά τα ίδια με αυτά που είναι σήμερα.”
Ανάπτυξη καλύτερων μοντέλων για τη μελέτη των μικροκυτταρικών καρκίνων
Η πρόοδος κατά των μικροκυτταρικών νευροενδοκρινικών καρκίνων, ιδιαίτερα εκείνων που αναπτύσσονται εντός του προστάτη, έχει επιβραδυνθεί από την έλλειψη ρεαλιστικών εργαστηριακών μοντέλων. Εκτός από αυτό, οι επιστήμονες προσπάθησαν να εντοπίσουν τα γονίδια που βρίσκονται κάτω από αυτούς τους όγκους και να αποκαλύψουν τις βιολογικές ευπάθειές τους
Για να ξεπεράσουν αυτήν την πρόκληση, οι ερευνητές του UCLA κατασκεύασαν φυσιολογικά ανθρώπινα κύτταρα προστάτη με πέντε κύριες γενετικές μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας RB και TP53. Τα κύτταρα αναπτύχθηκαν σε οργανοειδή και στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκαν για την ανάπτυξη όγκων σε ποντίκια, δημιουργώντας μοντέλα που μοιάζουν πολύ με τον ανθρώπινο μικροκυτταρικό καρκίνο του προστάτη.
Η εργασία βασίζεται σε πάνω από μια δεκαετία έρευνας στο εργαστήριο του Witt για την ανάπτυξη εξειδικευμένων μοντέλων μικροκυτταρικού νευροενδοκρινικού καρκίνου του προστάτη.
Οι οθόνες CRISPR αποκαλύπτουν μια κοινή ευπάθεια
Χρησιμοποιώντας αυτά τα μοντέλα, η ομάδα πραγματοποίησε οθόνες CRISPR σε όλο το γονιδίωμα που εξέτασαν χιλιάδες γονίδια για να καθορίσουν ποια ήταν απαραίτητα για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.
Οι ερευνητές εντόπισαν περίπου 1.400 γονίδια που παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση ζωντανών καρκινικών κυττάρων. Μεταξύ των πιο αξιοσημείωτων ευρημάτων ήταν ότι οι μικροκυτταρικοί καρκίνοι από διαφορετικά όργανα μοιράζονται μια ισχυρή εξάρτηση από το E2F3.
Όταν οι επιστήμονες μείωσαν τα επίπεδα E2F3 σε καρκινικά κύτταρα με έλλειψη RB, οι όγκοι σταμάτησαν να διαιρούνται, δεν μπορούσαν πλέον να σχηματίσουν συστάδες και σε ορισμένες περιπτώσεις πέθαναν εντελώς.
«Δεν είναι ότι δύο γονίδια κάνουν το ίδιο πράγμα», είπε ο Witt, ο οποίος είναι ο ιδρυτής του Ερευνητικού Κέντρου Ευρειών Βλαστοκυττάρων του UCLA και συνδιευθυντής του Κέντρου Ανοσοθεραπείας Καρκίνου Parker Institute of Cancer στο UCLA. “Αλλά ο συνδυασμός αυτού που κάνουν μαζί είναι απαραίτητος για τα καρκινικά κύτταρα. Η απώλεια ενός γονιδίου μπορεί να μην φαίνεται τόσο μεγάλη, αλλά η απώλεια και των δύο έχει δραματική επίδραση στην ανάπτυξη του όγκου.”
«Αυτά τα νέα συστήματα μοντέλων μας επέτρεψαν να αποκαλύψουμε μια γενετική ευπάθεια που διαφορετικά θα ήταν πολύ δύσκολο να βρεθεί», πρόσθεσε ο πρώτος συγγραφέας Δρ. Έβαν Άμποτ, επίκουρος καθηγητής μοριακής και ιατρικής φαρμακολογίας στην Ιατρική Σχολή David Geffen στο UCLA.
Τα υπάρχοντα φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA μπορεί να προσφέρουν μια συντόμευση
Επειδή κανένα φάρμακο προς το παρόν δεν στοχεύει άμεσα το E2F3, οι ερευνητές αναζήτησαν άλλους τρόπους για να εκμεταλλευτούν την ευπάθεια του καρκίνου.
Διαπίστωσαν ότι η παρεμπόδιση μιας μεταβολικής οδού που εμπλέκεται στη δημιουργία δομικών στοιχείων του DNA με την αναστολή ενός ενζύμου που ονομάζεται DHODH μείωσε τα επίπεδα E2F3 και επιβράδυνε την ανάπτυξη του όγκου.
Αυτό το εύρημα είναι ιδιαίτερα εκπληκτικό επειδή οι αναστολείς DHODH, συμπεριλαμβανομένης της λεφλουνομίδης και της τεριφλουνομίδης, είναι ήδη εγκεκριμένοι από τον FDA για τη θεραπεία αυτοάνοσων ασθενειών. Η επαναχρησιμοποίηση υπαρχόντων φαρμάκων μπορεί να επιταχύνει την ανάπτυξη νέων θεραπειών για ασθενείς με αυτούς τους καρκίνους.
“Αυτό που είναι συναρπαστικό είναι ότι τα αποτελέσματά μας ανοίγουν την πόρτα στην εφαρμογή των υπαρχόντων φαρμάκων με έναν νέο τρόπο”, δήλωσε ο Abt. «Κατανοώντας πώς αυτοί οι καρκίνοι εξαρτώνται από το E2F3, μπορούμε να αρχίσουμε να σκεφτόμαστε στρατηγικές που μπορούν να λειτουργήσουν πιο γρήγορα σε ασθενείς».
Αν και η έρευνα παραμένει στα αρχικά της στάδια, τα ευρήματα παρέχουν σημαντικές νέες γνώσεις για το πώς επιβιώνουν αυτοί οι επιθετικοί καρκίνοι και δείχνουν μια πολλά υποσχόμενη νέα κατεύθυνση για μελλοντικές θεραπείες.
Άλλοι συγγραφείς του UCLA είναι οι Liang Wang, Grigor Varughanian, Jack Freeland, Tian He, Guadalupe M. Pena-Garcia, Lorin Ruegg, Jamie McLaughlin, Donggui Cheng, Nicholas G. Balanis, Chia-Chun Chen, Sanaj Memarzadeh, Kaius G. Radu και Thien.
