Οι επιστήμονες κάνουν τα παλιά βλαστοκύτταρα του αίματος και πάλι νέα σε μια σημαντική ανακάλυψη κατά της γήρανσης

Τα λυσοσώματα λειτουργούν ως το εσωτερικό κέντρο ανακύκλωσης του κυττάρου. Διασπούν πρωτεΐνες, νουκλεϊκά οξέα, υδατάνθρακες και λιπίδια, βοηθώντας τα κύτταρα να απορρίπτουν τα απόβλητα και να επαναχρησιμοποιούν υλικά για βασικές βιολογικές διεργασίες. Αποθηκεύουν επίσης θρεπτικά συστατικά που μπορούν να απελευθερωθούν όταν χρειάζεται. Εξαιτίας αυτών των ρόλων, τα λυσοσώματα είναι σημαντικά για τη διατήρηση του κυτταρικού μεταβολισμού, ο οποίος περιλαμβάνει τόσο τον καταβολισμό (διάσπαση σύνθετων μορίων από απλά) όσο και τον αναβολισμό (δημιουργία απλών μορίων από απλά).

Η ερευνητική ομάδα επικεντρώθηκε στα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSCs), τα οποία είναι σπάνια, μακρόβια βλαστοκύτταρα που βρίσκονται στο μυελό των οστών και παράγουν όλο το αίμα και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού στο σώμα. Επικεφαλής της μελέτης ήταν ο Saghi Ghaffari, MD, PhD, καθηγητής κυτταρικής, αναπτυξιακής και αναγεννητικής βιολογίας στο Icahn School of Medicine και μέλος του Black Family Stem Cell Institute.

Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, αυτά τα βλαστοκύτταρα χάνουν σταδιακά την ικανότητά τους να επισκευάζουν και να αναπληρώνουν το σύστημα αίματος. Αυτή η μείωση αποδυναμώνει την άμυνα του ανοσοποιητικού και συμβάλλει στον αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων που παρατηρούνται σε ηλικιωμένους ενήλικες. Τα γηρασμένα HSC σχετίζονται επίσης με την κλωνική αιμοποίηση, μια ασυμπτωματική κατάσταση που θεωρείται προκακοήθης κατάσταση που αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνων του αίματος και φλεγμονωδών ασθενειών. Αυτή η κατάσταση γίνεται πιο συχνή με την ηλικία.

Σύμφωνα με την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία, η ηλικία και το κάπνισμα είναι οι δύο ισχυρότεροι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με πενταετή κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Στοιχεία από την Έκθεση επιτήρησης, επιδημιολογίας και τελικών αποτελεσμάτων του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου δείχνουν ότι η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου είναι τα 67 έτη.

Επαναφορά παλαιών βλαστοκυττάρων σε νεανική κατάσταση

Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι τα λυσοσώματα στα ηλικιωμένα HSC γίνονται υπερβολικά όξινα, κατεστραμμένα, αποικοδομημένα και αφύσικα ενεργά. Αυτές οι αλλαγές διαταράσσουν τόσο τη μεταβολική ισορροπία όσο και την επιγενετική σταθερότητα των βλαστοκυττάρων.

Χρησιμοποιώντας μεταγραφικά μονοκυττάρων και λειτουργικές αναλύσεις, η ομάδα διαπίστωσε ότι ο αποκλεισμός αυτής της υπερβολικής λυσοσωμικής δραστηριότητας με έναν αναστολέα κενοτοπιακής ΑΤΡάσης αποκατέστησε τη λυσοσωμική υγεία και βελτίωσε τη λειτουργία των γηρασμένων βλαστοκυττάρων του αίματος.

Μετά τη θεραπεία, τα παλιά βλαστοκύτταρα αρχίζουν και πάλι να συμπεριφέρονται σαν νέα, υγιή κύτταρα. Έχουν αποκτήσει την ικανότητα να αναπαράγονται αποτελεσματικά, να παράγουν υγιή αίμα και κύτταρα του ανοσοποιητικού και να παράγουν επιπλέον υγιή βλαστοκύτταρα. Τα επεξεργασμένα κύτταρα δείχνουν βελτιωμένο μεταβολισμό και μιτοχονδριακή απόδοση, υγιέστερα επιγενετικά πρότυπα, μειωμένη φλεγμονή και λιγότερα επιβλαβή φλεγμονώδη σήματα που μπορούν να βλάψουν τους ιστούς σε όλο το σώμα.

“Τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν ότι η γήρανση των βλαστοκυττάρων του αίματος δεν είναι μια μη αναστρέψιμη μοίρα. Τα παλιά βλαστοκύτταρα του αίματος έχουν την ικανότητα να επανέλθουν σε νεανική κατάσταση· μπορούν να επανέλθουν”, είπε ο Δρ Ghaffari. “Με την επιβράδυνση των λυσοσωμάτων και τη μείωση της οξύτητάς τους, τα βλαστοκύτταρα γίνονται πιο υγιή και μπορούν να δημιουργήσουν νέα υγιή αιμοσφαίρια και νέα βλαστοκύτταρα πιο αποτελεσματικά. Στοχεύοντας τη λυσοσωμική υπερδραστηριότητα, μπορέσαμε να επαναφέρουμε τα γηρασμένα βλαστοκύτταρα σε νεότερη, υγιέστερη κατάσταση, βελτιώνοντας την ικανότητά τους να αναγεννούν το αίμα και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού.”

Σημαντική αύξηση της ικανότητας σχηματισμού αίματος

Οι ερευνητές δοκίμασαν επίσης μια ex vivo θεραπευτική προσέγγιση (όταν τα κύτταρα αφαιρούνται από το σώμα, τροποποιούνται στο εργαστήριο και επιστρέφουν στο σώμα). Η θεραπεία παλαιών βλαστοκυττάρων με λυσοσωμικό αναστολέα αύξησε την αιμοποιητική ικανότητα των ζώντων ζώων οκταπλάσια, υπογραμμίζοντας το ισχυρό αναγεννητικό αποτέλεσμα της διόρθωσης της λυσοσωμικής δυσλειτουργίας.

Η βελτίωση οδήγησε επίσης σε μείωση των επιβλαβών φλεγμονωδών οδών και των οδών που σχετίζονται με την ιντερφερόνη. Σύμφωνα με τους ερευνητές, αυτό συμβαίνει επειδή τα υγιή λυσοσώματα βελτιώνουν την επεξεργασία του μιτοχονδριακού DNA και μειώνουν την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού μονοπατιού σηματοδότησης που διεγείρεται από το cGAS, το οποίο φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στη φλεγμονή και τη γήρανση των βλαστοκυττάρων.

Δυνατότητα για θεραπεία αντιγήρανσης και αιματολογικών διαταραχών

Τα ευρήματα θα μπορούσαν να ανοίξουν την πόρτα σε νέες θεραπείες που στοχεύουν στην πρόληψη ή την αναστροφή των διαταραχών του αίματος που σχετίζονται με την ηλικία. Μπορούν να βελτιώσουν τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης βλαστοκυττάρων σε ηλικιωμένους ασθενείς και τις μεθόδους προετοιμασίας που χρησιμοποιούνται στη γονιδιακή θεραπεία.

«Η λυσοσωματική δυσλειτουργία φαίνεται να είναι ο κεντρικός μοχλός της γήρανσης των βλαστοκυττάρων», πρόσθεσε ο Δρ Ghaffari. «Η στόχευση αυτού του μονοπατιού μπορεί μια μέρα να βοηθήσει τους ηλικιωμένους να διατηρήσουν υγιές αίμα και ανοσοποιητικό σύστημα, να βελτιώσουν τα βλαστοκύτταρά τους για μεταμόσχευση και να μειώσουν τον κίνδυνο διαταραχών του αίματος που σχετίζονται με την ηλικία και τη συνολική γήρανση».

Η ομάδα ερευνά τώρα εάν η λυσοσωμική δυσλειτουργία σε γηρασμένα βλαστοκύτταρα συμβάλλει στην ανάπτυξη λευχαιμικών βλαστοκυττάρων, συνδέοντας ενδεχομένως τη φυσιολογική γήρανση των βλαστοκυττάρων με το σχηματισμό καρκίνου.

Η έρευνα αφορούσε τη συνεργασία με τον Mickaël Ménager, PhD, και τους συνεργάτες του στο Imagine Institute και το INSERM UMR 1163 στο Université de Paris Cité στο Παρίσι. Η χρηματοδότηση παρασχέθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, την Επιστήμη των Βλαστοκυττάρων της Πολιτείας της Νέας Υόρκης, το INSERM και το Agence Nationale de la Recherche.