Τα εγκεφαλικά κύτταρα αντλούν συνεχώς υλικό από το υγρό γύρω τους, συμπεριλαμβανομένων θρεπτικών ουσιών, μορίων σηματοδότησης και θραυσμάτων της δικής τους εξωτερικής επιφάνειας. Αυτή η διαδικασία, που ονομάζεται ενδοκυττάρωση, υποστηρίζει τη μάθηση, τη μνήμη και την τακτική συντήρηση των νευρώνων.
Οι ερευνητές του Penn State έχουν τώρα εντοπίσει μια προηγουμένως άγνωστη δομή που μπορεί να ρυθμίζει μεγάλο μέρος αυτής της δραστηριότητας. Η δομή είναι ένα πλέγμα που βρίσκεται ακριβώς κάτω από την επιφάνεια του νευρώνα και είναι γνωστό ως περιοδικός σκελετός που σχετίζεται με τη μεμβράνη ή MPS.
Ένας κρυμμένος φύλακας μέσα στον νευρώνα
Στα δημοσιευμένα αποτελέσματα Η επιστήμη προχωράΗ ομάδα έδειξε ότι το MPS δρα ως φυσικός φύλακας για σχεδόν κάθε σημαντικό τύπο ενδοκυττάρωσης. Κατασκευασμένη από επαναλαμβανόμενους δακτυλίους πρωτεϊνών, η δομή ήταν ήδη γνωστό ότι βοηθά τους νευρώνες να διατηρήσουν το σχήμα τους. Τα νέα ευρήματα υποδηλώνουν ότι παίζει πιο ενεργό ρόλο ελέγχοντας πού και πότε οι ουσίες εισέρχονται στο κύτταρο.
«Για πολλά, πολλά χρόνια προσπαθούμε να κατανοήσουμε αυτόν τον μοριακό μηχανισμό, τι είδους μηχανήματα θα διευκόλυνε αυτή τη διαδικασία, καθώς σχετίζεται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες», δήλωσε ο Rubo Zhou, επίκουρος καθηγητής χημείας, βιοχημείας και μοριακής βιολογίας και βιοϊατρικής μηχανικής και συγγραφέας της μελέτης. «Όταν η ενδοκυττάρωση – αυτή η πρόσληψη και ρύθμιση των θρεπτικών συστατικών – πάει στραβά, συσσωρεύονται πρωτεΐνες που συσσωρεύονται στον εγκέφαλο, κάτι που είναι χαρακτηριστικό νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως το Αλτσχάιμερ και το Πάρκινσον».
Ο Zhou βοήθησε στην ανακάλυψη του MPS το 2013 ενώ εργαζόταν ως μεταδιδακτορικός ερευνητής στην ομάδα του Χάρβαρντ. Εκείνη την εποχή, οι επιστήμονες πίστευαν ότι η δομή χρησίμευε κυρίως ως παθητικό εσωτερικό σύστημα υποστήριξης. Στη νέα μελέτη, ο Zhou και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν απεικόνιση υπερ-ανάλυσης σε νευρώνες που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο και διαπίστωσαν ότι το MPS συμπεριφέρεται σαν κυτταρικός ελεγκτής κυκλοφορίας, ρυθμίζοντας όλες τις κύριες μορφές ενδοκυττάρωσης.
Προβολή κυτταρικής πρόσληψης σε νανοκλίμακα
Οι ερευνητές βασίστηκαν σε προηγμένη μικροσκοπία υπερ-ανάλυσης, η οποία μπορεί να αποκαλύψει δομές σε νανοκλίμακα — περίπου 10.000 φορές μικρότερες από το πάχος μιας ανθρώπινης τρίχας. Μελετούν νευρώνες που αναπτύσσονται σε τρυβλία Petri και παράγουν επιλεγμένες πρωτεΐνες μέσα στα κύτταρα, έτσι ώστε αυτές οι πρωτεΐνες να μπορούν να εντοπιστούν.
Στη συνέχεια, οι επιστήμονες εξέθεσαν τους νευρώνες σε διαφορετικά μόρια και παρατήρησαν πώς τα κύτταρα τους απορρόφησαν ενώ το MPS παρέμενε ανέπαφο. Αλλάζουν τη δομή καταστρέφοντας ή προστατεύοντας συγκεκριμένα μέρη, επιτρέποντάς τους να δουν πώς αντιδρούν οι νευρώνες όταν αλλάζει το πλέγμα.
Όταν διαταράσσεται το MPS, οι νευρώνες αρχίζουν να απορροφούν υλικό πιο γρήγορα. Αυτό δείχνει ότι το πλέγμα γενικά επιβραδύνει τη διαδικασία και αποτρέπει την υπερκατανάλωση.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι η δομή μπορεί να συμβάλει στη δική της κατάρρευση. Η ταχεία ενδοκυττάρωση αποδυναμώνει το πλέγμα και ενεργοποιεί έναν βρόχο θετικής ανάδρασης. Η αυξημένη πρόσληψη ενεργοποιεί το μοριακό σήμα που κατευθύνει τις πρωτεΐνες μέσα στον νευρώνα για να διαχωρίσουν τον κυτταροσκελετό. Αυτό ανοίγει πρόσθετα σημεία εισόδου και επιτρέπει την είσοδο περισσότερων θρεπτικών ουσιών και πρωτεϊνών.
«Ανακαλύψαμε ότι αυτός ο σκελετός μεμβράνης ρυθμίζει ενεργά τη διαδικασία πρόσληψης θρεπτικών ουσιών των νευρώνων», είπε ο Zhou. “Μπορείτε να το σκεφτείτε ως φύλακας πύλης, που προστατεύει αυτό το φυσικό φράγμα για να μην αφήσει τα θρεπτικά συστατικά να εισέλθουν. Όταν ένας νευρώνας χρειάζεται ένα συγκεκριμένο θρεπτικό συστατικό, αυτοί οι φύλακες θα ανοίξουν τις πύλες και θα αφήσουν μέσα.”
Ο Zhou εξήγησε ότι αυτή η ευελιξία μπορεί να αυξήσει τη δραστηριότητα των νευρώνων ώστε να ανταποκρίνονται πιο γρήγορα. Ωστόσο, η ίδια διαδικασία μπορεί να είναι επιβλαβής εάν δεν ρυθμίζεται πλέον σωστά.
Μια πιθανή σύνδεση με τη νόσο του Αλτσχάιμερ
Για να διερευνήσουν αυτή την πιθανότητα, οι ερευνητές ανέπτυξαν κυτταρικά πειράματα που μιμούνται τα πρώιμα στάδια της νόσου του Αλτσχάιμερ. Αναγκάζουν τους νευρώνες να παράγουν υψηλά επίπεδα αμυλοειδούς πρόδρομης πρωτεΐνης (APP), ένας βασικός δείκτης που σχετίζεται με τη νόσο.
Καθώς το MPS εξασθενεί, οι νευρώνες εισέρχονται στην εφαρμογή πιο γρήγορα. Αφού εισέλθει στα κύτταρα, η ΑΡΡ διασπάται σε αμυλοειδές-Β42, ένα τοξικό θραύσμα που σχετίζεται ισχυρά με τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Οι νευρώνες με κατεστραμμένο MPS συσσωρεύουν αυξημένες ποσότητες αυτών των επιβλαβών μορίων και εμφανίζουν περισσότερους δείκτες κυτταρικού θανάτου.
«Αναπτύξαμε ένα μοντέλο που μοιάζει πολύ με τη νόσο του Αλτσχάιμερ και διαπιστώσαμε ότι σε ορισμένους γηρασμένους νευρώνες ή νευρώνες υπό παθολογικές συνθήκες, η ενδοκύττωση των τοξικών πρωτεϊνών αυξήθηκε, γεγονός που προκάλεσε στρεσογόνες καταστάσεις, οδηγώντας τελικά στον θάνατο των νευρώνων», δήλωσε ο Jinyu Fei, μεταπτυχιακός φοιτητής στο Τμήμα Χημείας του Κολλεγίου και συγγραφέας της μελέτης Penn Eberly State.
Ένας πιθανός νέος στόχος θεραπείας
Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το MPS μπορεί να λειτουργεί ως προστατευτικό φράγμα στους νευρώνες επιβραδύνοντας την πρόσληψη της εφαρμογής και περιορίζοντας τη συσσώρευση τοξικών μορίων. Επειδή η δομή είναι γνωστό ότι επιδεινώνεται κατά τη γήρανση και τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες, η διάσπασή της μπορεί να ωθήσει τους νευρώνες σε έναν φαύλο κύκλο που περιλαμβάνει μεγαλύτερη παραγωγή αμυλοειδούς, περαιτέρω δομική βλάβη και τελικά κυτταρικό θάνατο.
Η προστασία ή η σταθεροποίηση αυτού του πλέγματος μπορεί να προσφέρει έναν νέο τρόπο για την επιβράδυνση του νευροεκφυλισμού, είπαν οι ερευνητές.
«Πιστεύουμε ότι αυτό θα μπορούσε να ανοίξει την πόρτα σε μελλοντικές θεραπείες, όπως η στόχευση πρωτεϊνών για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών», είπε ο Fei. «Η διατήρηση ή η σταθεροποίηση του MPS μπορεί να προσφέρει έναν τρόπο επιβράδυνσης των πρώιμων, κρυφών κυτταρικών αλλαγών που προηγούνται των συμπτωμάτων του Αλτσχάιμερ».
Άλλοι συγγραφείς της εργασίας είναι ο Yuanmin Zheng, υποψήφιος διδάκτορας στη βιοϊατρική μηχανική. Caden LaLonde, τεταρτοετής μεταπτυχιακός φοιτητής με ειδίκευση στη βιοχημεία και τη μοριακή βιολογία. και Yuan Tao, μεταπτυχιακός φοιτητής στο Huck Institute of Life Sciences του Penn State.
Τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας χρηματοδότησαν αυτό το έργο.
