Πριν από περίπου 30 χρόνια, οι ερευνητές ανακάλυψαν δύο ασυνήθιστα μόρια στη γύρη σίκαλης που φαινόταν να επιβραδύνουν την ανάπτυξη του όγκου σε μελέτες σε ζώα. Παρά τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα, η έρευνα έφτασε σε αδιέξοδο επειδή οι επιστήμονες δεν μπορούσαν να προσδιορίσουν την ακριβή τρισδιάστατη δομή των μορίων.
Τώρα, οι χημικοί του Northwestern University έχουν λύσει αυτό το μακροχρόνιο μυστήριο. Κατασκευάζοντας τα μόρια από την αρχή στο εργαστήριο, επιβεβαίωσαν για πρώτη φορά τις ακριβείς δομές των σεκαλοσιδών Α και Β.
Με ένα ακριβές μοριακό σχέδιο διαθέσιμο, οι ερευνητές μπορούν τώρα να διερευνήσουν πώς αυτές οι ενώσεις από τη γύρη σίκαλης, έναν κόκκο που καλλιεργείται ευρέως για σιτηρά, αλληλεπιδρούν με το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτή η γνώση μπορεί τελικά να βοηθήσει στην καθοδήγηση της ανάπτυξης νέων προσεγγίσεων για τη θεραπεία του καρκίνου.
Τα αποτελέσματα δημοσιεύονται Εφημερίδα της Αμερικανικής Χημικής Εταιρείας.
«Σε προκαταρκτικές μελέτες, άλλοι ερευνητές βρήκαν ότι η γύρη σίκαλης μπορεί να βοηθήσει στην απομάκρυνση των όγκων σε διάφορα ζωικά μοντέλα μέσω κάποιου άγνωστου, μη τοξικού μηχανισμού», δήλωσε ο Carl A. Scheidt του Northwestern, ο οποίος ηγήθηκε της μελέτης. “Τώρα που επιβεβαιώσαμε τη δομή αυτών των μορίων, μπορούμε να βρούμε το ενεργό συστατικό — ή ποιο μέρος του μορίου λειτουργεί. Αυτό είναι ένα συναρπαστικό σημείο εκκίνησης για τη δημιουργία καλύτερων εκδόσεων αυτών των μορίων που θα μπορούσαν ενδεχομένως να συμβάλουν στη θεραπεία του καρκίνου.”
Ο Scheidt είναι καθηγητής χημείας στο Weinberg College of Arts and Sciences του Northwestern και (ευγενική) καθηγητής φαρμακολογίας στο Northwestern University Feinberg School of Medicine. Είναι επίσης μέλος του Chemistry of Life Processes Institute και του Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center στο Northwestern University.
Ο ρόλος της φύσης στην ανακάλυψη ναρκωτικών
Πολλά σημαντικά φάρμακα έχουν τις ρίζες τους στη φύση. Οι επιστήμονες έχουν ερευνήσει εδώ και καιρό φυτά, μύκητες και μικρόβια για ενώσεις που θα μπορούσαν να εμπνεύσουν νέες θεραπείες.
Η μορφίνη, ένα ισχυρό φάρμακο για τον πόνο, προέρχεται από την παπαρούνα οπίου. Η ταξόλη, ένα σημαντικό φάρμακο χημειοθεραπείας, απομονώθηκε για πρώτη φορά από το δέντρο πουρνάρι του Ειρηνικού. Οι στατίνες, που βοηθούν στη μείωση της χοληστερόλης και μειώνουν τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων, προέρχονται από μύκητες.
«Τα φυσικά προϊόντα δεν είναι απαραίτητα αποτελεσματικά φάρμακα από μόνα τους, αλλά είναι σπουδαίοι οδηγοί», λέει ο Scheidt. «Μπορούμε να βρούμε έμπνευση στα φυσικά προϊόντα και να χρησιμοποιήσουμε τη χημεία για να δημιουργήσουμε καλύτερες εκδόσεις που είναι διαθέσιμες από το στόμα, να επιβιώσουν στον μεταβολισμό και να πετύχουν τον σωστό στόχο».
Η γύρη σίκαλης μπορεί τελικά να ενταχθεί σε αυτόν τον κατάλογο. Το εκχύλισμα γύρης σίκαλης πωλείται ήδη ως συμπλήρωμα διατροφής που χρησιμοποιούν πολλοί άνθρωποι για την υποστήριξη της υγείας του προστάτη. Ωστόσο, οι επιστήμονες δεν το έχουν αναπτύξει ακόμη ως φαρμακευτική θεραπεία. Ένα σημαντικό εμπόδιο ήταν η έλλειψη σαφούς εικόνας της τρισδιάστατης δομής των μορίων.
Επίλυση ενός μοριακού παζλ δεκαετίας
Οι παραδοσιακές τεχνικές, συμπεριλαμβανομένης της προηγμένης φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού, δεν μπορούσαν να προσδιορίσουν πλήρως τον τρόπο με τον οποίο ήταν διατεταγμένα τα βασικά μέρη του μορίου. Ως αποτέλεσμα, οι επιστήμονες έχουν περάσει δεκαετίες συζητώντας μεταξύ δύο πιθανών δομικών μοντέλων.
Και οι δύο εκδόσεις περιέχουν τα ίδια άτομα συνδεδεμένα με τον ίδιο τρόπο και μοιράζονται το ίδιο συνολικό σχήμα. Η διαφορά ήταν ότι μια κρίσιμη περιοχή υπήρχε ως καθρέφτης κάθε μοντέλου. Ακόμη και αυτή η ανεπαίσθητη αλλαγή μπορεί να επηρεάσει δραματικά τον τρόπο με τον οποίο ένα μόριο αλληλεπιδρά με βιολογικούς στόχους και αν παράγει βιολογικό αποτέλεσμα.
«Είναι σαν το χέρι σου», είπε ο Σάιντ. “Είναι καθρέφτες το ένα του άλλου, αλλά χρειάζεστε διαφορετικά γάντια για το καθένα. Εάν έχετε δύο αριστερόχειρα γάντια, δεν θα λειτουργήσει επειδή τα χέρια σας δεν μπορούν να επικαλύπτονται.”
Χτίζοντας μόρια από την αρχή
Για να αντιμετωπίσει την αβεβαιότητα, η ομάδα Northwestern βασίστηκε στην ολική σύνθεση, μια διαδικασία στην οποία οι ερευνητές δημιουργούν ένα φυσικό μόριο βήμα προς βήμα στο εργαστήριο.
Το έργο αποδείχθηκε εξαιρετικά δύσκολο επειδή οι σεκαλοσίδες Α και Β έχουν έναν εξαιρετικά σπάνιο, εξαιρετικά τεντωμένο 10μελή δακτύλιο στον πυρήνα τους. Αυτή η σφιχτά συμπιεσμένη δομή είναι διαβόητη πρόκληση να συναρμολογηθεί.
Οι ερευνητές ξεπέρασαν το πρόβλημα δημιουργώντας πρώτα έναν μεγαλύτερο, πιο εύκαμπτο δακτύλιο. Στη συνέχεια ξεκινούν μια χημική αντίδραση που τη μετατρέπει σε μικρότερους τεντωμένους δακτυλίους σε ένα μόνο βήμα.
Αφού έκανε και τις δύο προτεινόμενες εκδοχές του μορίου, η ομάδα τις συνέκρινε με δείγματα που ελήφθησαν από γύρη σίκαλης. Μόνο ένα ταίριαζε τέλεια, επιτρέποντας στους ερευνητές να εντοπίσουν τη σωστή δομή.
«Έχουμε δείξει ότι μπορούμε να δημιουργήσουμε ρίζες από αυτό το φυσικό προϊόν», λέει ο Scheitt. “Τώρα, προσπαθούμε να βρούμε πιθανούς συνεργάτες στην ανοσολογία που μπορούν να μας βοηθήσουν να το μεταφράσουμε σε ένα πιθανό κλινικό τελικό σημείο.”
Η έρευνα, «Σύνθεση και δομική επιβεβαίωση των σεκαλοσίδων Α και Β», υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Γενικών Ιατρικών Επιστημών, το Chemistry of Life Process Institute Lambert Fellowship και το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών.
