Ένα πειραματικό φάρμακο που αναπτύχθηκε στο Michigan Medicine έδειξε την ικανότητα να αναστρέφει τη σοβαρή λιπώδη νόσο του ήπατος σε μελέτες σε ζώα, αποκαθιστώντας την υγεία του εντέρου. Αποτελέσματα, δημοσιευμένα Journal of Clinical Investigationπροτείνει ότι η στόχευση της σύνδεσης μεταξύ του εντέρου και του ήπατος μπορεί να προσφέρει μια πολλά υποσχόμενη νέα προσέγγιση για τη θεραπεία της στεατοηπατίτιδας που σχετίζεται με τη μεταβολική δυσλειτουργία (MASH).
Το MASH είναι μια σοβαρή μορφή λιπώδους ηπατικής νόσου που επηρεάζει περίπου το 7% των ανθρώπων παγκοσμίως. Μπορεί να εξελιχθεί σε κίρρωση, καρκίνο του ήπατος και ηπατική ανεπάρκεια, ωστόσο οι αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές παραμένουν περιορισμένες.
Η ερευνητική ένωση, γνωστή ως DT-109, είναι ένα τριπεπτίδιο με βάση τη γλυκίνη. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ανέστρεψε το MASH σε ζωικά μοντέλα διακόπτοντας μια επιβλαβή βιολογική διαδικασία που συνδέει το έντερο με το ήπαρ.
«Βλέπουμε ξεκάθαρα στοιχεία ότι το DT-109 προστατεύει τον εντερικό επιθηλιακό φραγμό, μειώνοντας τη συστηματική εισροή επιβλαβών μικροβιακών προϊόντων που πιστεύεται ότι συμβάλλουν στην ανάπτυξη και εξέλιξη του MASH», δήλωσε ο Eugene Chen, MD, PhD, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης και ο καθηγητής του Πανεπιστημίου Frederick GL Whitwell Medic Cardiovas.
«Αυτή η ένωση παρουσιάζει οφέλη για το γαστρεντερικό σύστημα και έχει μεγάλες δυνατότητες ως θεραπεία για το MASH».
Πώς τα βακτήρια του εντέρου μπορούν να οδηγήσουν σε ηπατική νόσο
Προηγούμενες μελέτες από το εργαστήριο του Chen έχουν ήδη δείξει ότι το DT-109 μπορεί να βελτιώσει το MASH σε ζώα. Νέα έρευνα εξηγεί πώς η ένωση παράγει αυτά τα οφέλη.
Η ομάδα εντόπισε αρχικά έναν σημαντικό παράγοντα που συμβάλλει στην ασθένεια: την υπερανάπτυξη βακτηρίων Clostridium perfringensπου παράγει αμμωνία μέσα στο έντερο.
Τα υψηλά επίπεδα αμμωνίας βλάπτουν την επένδυση της πεπτικής οδού, αποδυναμώνοντας τον εντερικό φραγμό. Μόλις τεθεί σε κίνδυνο αυτό το προστατευτικό φράγμα, επιβλαβή μικροβιακά προϊόντα μπορούν να εισέλθουν στην κυκλοφορία του αίματος, να φτάσουν στο ήπαρ και να πυροδοτήσουν μια φλεγμονώδη ανοσοαπόκριση, συμπεριλαμβανομένης της υπερενεργοποίησης των CD8+ Τ κυττάρων.
Μέσα από μια σειρά πειραμάτων, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το DT-109 διέκοψε αυτήν την αλυσίδα γεγονότων, βοηθώντας στην αποκατάσταση της υγείας τόσο του εντέρου όσο και του ήπατος.
Το DT-109 αποκαθιστά τον εντερικό φραγμό
Και στα τρωκτικά και στα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, το DT-109 μειώθηκε Clostridium perfringens Επίπεδα και μείωση της εντερικής παραγωγής αμμωνίας. Ως αποτέλεσμα, ο εντερικός φραγμός γίνεται ισχυρότερος, περιορίζοντας τη μετακίνηση επιβλαβών ουσιών από το έντερο στο σώμα.
Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά για τα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, των οποίων η βιολογία του ήπατος και η μικροχλωρίδα του εντέρου μοιάζουν περισσότερο με εκείνα των ανθρώπων. Σε αυτά τα ζώα, το DT-109 μείωσε τη φλεγμονή του ήπατος και βελτίωσε σημαντικά τη σοβαρότητα της MASH.
«Το DT-109 συνδέει τη διαμόρφωση μικροβίων με την προστασία του ήπατος αποκαθιστώντας την ακεραιότητα του εντερικού φραγμού και περιορίζοντας τη συστηματική μετατόπιση αμμωνίας και άλλων προφλεγμονωδών μικροβιακών προϊόντων εντός του άξονα εντέρου-ήπατος», δήλωσε ο Jifeng Zhang, PhD, συν-συγγραφέας και καθηγητής ερευνητής στη Σχολή Καρδιαγγειακής Ιατρικής.
«Βρήκαμε επίσης ότι το DT-109 δρα κυρίως στον γαστρεντερικό σωλήνα, αλλά η εμβέλειά του εκτείνεται πολύ περισσότερο».
Πιθανά οφέλη πέρα από το MASH
Οι ερευνητές πιστεύουν ότι το DT-109 μπορεί να έχει χρήσεις πέρα από τη θεραπεία της λιπώδους ηπατικής νόσου.
Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ένωση μπορεί να μειώσει τον σχηματισμό πλάκας αθηροσκλήρωσης και να αποτρέψει την αγγειακή ασβεστοποίηση σε πρωτεύοντα μη ανθρώπινα θηλαστικά, υποδηλώνοντας ότι μπορεί επίσης να είναι θεραπεία για καρδιαγγειακές παθήσεις.
Επειδή η διάσπαση του εντερικού φραγμού έχει συνδεθεί με αρκετές πεπτικές διαταραχές, η ομάδα πιστεύει ότι το DT-109 θα μπορούσε τελικά να διερευνηθεί ως θεραπεία για καταστάσεις όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD).
Η μελλοντική έρευνα θα επικεντρωθεί στις πρόσθετες δοκιμές που απαιτούνται για τη μεταφορά του DT-109 σε κλινικές δοκιμές και την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς του σε ανθρώπους.
«Αυτή η μελέτη παρέχει νέα στοιχεία σχετικά με την παθογένεση του MASH και παρέχει ενθουσιασμό για μια θεραπευτική οδό για εξερεύνηση μιας πάθησης που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί», δήλωσε ο Elliott Tapper, ακαδημαϊκός διευθυντής ηπατολογίας του Michigan Medicine.
«Αυτό που χρειάζονται οι ασθενείς με MASH είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία που μπορεί να βελτιώσει την υγεία του ήπατος και της καρδιάς τους — φυσικά είμαστε ενθουσιασμένοι με αυτές τις εξελίξεις».
Επιπλέον συγγραφείς περιλαμβάνουν τον Yang Zhao, Ph.D., τον Ying Zhao, MS., και τον Yanhong Guo, MD, PhD, όλοι του Πανεπιστημίου του Michigan. Πρόσθετοι συν-συγγραφείς αναφέρονται σε δημοσιευμένες μελέτες.
Χρηματοδότηση και αποκάλυψη
Οι Ying Zhao, Oren Rom, Zhifeng Zhang και Y Yujin Chen είναι οι εφευρέτες της αίτησης για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας. (Τριπεπτίδια και Θεραπεία Μεταβολικών, Καρδιαγγειακών και Φλεγμονωδών Παθήσεων).
Ο Chen είναι επίσης ο εφευρέτης του DT-109. Το Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν κατοχύρωσε την ένωση με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας και την άδειασε στην Diapin Therapeutics. Ο Τσεν και το πανεπιστήμιο έχουν ιδιοκτησιακά συμφέροντα στην εταιρεία. Το Diapin παρείχε το DT-109 για θεραπευτικές μελέτες και συνεχή ανάπτυξη της ένωσης.
Το πρωτόκολλο μελέτης που περιλαμβάνει ανθρώπους, όλες οι τροποποιήσεις και τα έντυπα ενημερωμένης συναίνεσης εξετάστηκαν και εγκρίθηκαν από το Συμβούλιο Αναθεώρησης Ιδρυμάτων σε κάθε τοποθεσία, συμπεριλαμβανομένου του Πρώτου Συνεργαζόμενου Νοσοκομείου του Πανεπιστημίου Xian Jiaotong (Αριθμός έγκρισης: XJTU1AF2023LSK330) και του Θεσμικού Συμβουλίου Αναθεώρησης του Jinan University Αριθμός: H201-H-01 (Αριθμός Έγκρισης: UW 20-700). Όλα τα πειραματικά πρωτόκολλα που αφορούσαν πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου εγκρίθηκαν από την Εργαστηριακή Επιτροπή Φροντίδας Ζώων του Πανεπιστημίου Jian Xiaotong (αριθμός έγκρισης: 20191278) και την Επιτροπή Θεσμικής Φροντίδας και Χρήσης Ζώων της Spring Biological Technology Development Co., Ltd. (αριθμός έγκρισης: 201901). Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας για τη Φροντίδα και τη Χρήση των Ζώων Εργαστηρίου.
