Ερευνητές του Πανεπιστημίου της Νότιας Καλιφόρνια εντόπισαν πειραματικές ενώσεις που μπορεί να βοηθήσουν στη μείωση της φλεγμονής του εγκεφάλου που σχετίζεται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Nature NPJ Drug DiscoveryΕστιάστε σε ένα ένζυμο που ονομάζεται ασβεστιοεξαρτώμενη φωσφολιπάση A2 ή cPLA2, το οποίο φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στη φλεγμονή στο εσωτερικό του εγκεφάλου.
Η ομάδα του USC συνέδεσε την υψηλότερη δραστηριότητα cPLA2 με τον κίνδυνο Αλτσχάιμερ κατά τη μελέτη ατόμων που φέρουν το γονίδιο APOE4, τον ισχυρότερο γενετικό παράγοντα κινδύνου για τη νόσο. Αν και πολλοί φορείς APOE4 δεν αναπτύσσουν ποτέ τη νόσο του Αλτσχάιμερ, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι όσοι έχουν υψηλότερη δραστηριότητα cPLA2 είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν τη νόσο.
Επειδή το cPLA2 υποστηρίζει επίσης την υγιή λειτουργία του εγκεφάλου, οι επιστήμονες πρέπει να βρουν τρόπους για να μειώσουν την επιβλαβή δραστηριότητά του χωρίς να σταματήσει τελείως το ένζυμο. Μια άλλη πρόκληση είναι ο εντοπισμός ενώσεων αρκετά μικρού μεγέθους ώστε να διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ώστε να μπορούν να φτάσουν αποτελεσματικά στον εγκέφαλο.
«Σε αυτή τη μελέτη, εντοπίσαμε ενώσεις που δρουν επιλεκτικά στο CPLA2, με ελάχιστες επιδράσεις σε σχετικά ένζυμα PLA2 που είναι σημαντικά για τη φυσιολογική κυτταρική λειτουργία», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας Hussain Yassin, διευθυντής του Κέντρου Εξατομικευμένης Εγκεφαλικής Υγείας στο Keck School of Medicine του USC. «Σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα, η δραστηριότητα του cPLA2 μειώθηκε σε χαμηλές συγκεντρώσεις, υποδεικνύοντας ότι οι ενώσεις είναι ισχυρές σε συστήματα που σχετίζονται με τον εγκέφαλο».
Έλεγχος δισεκατομμυρίων μορίων για υποψήφια φάρμακα για το Αλτσχάιμερ
Για να αναζητήσουν πιθανές θεραπείες, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν υπολογιστικές μεθόδους διαλογής μεγάλης κλίμακας για να αξιολογήσουν δισεκατομμύρια πιθανά μόρια. Η ομάδα έδωσε προτεραιότητα στις ενώσεις που προβλέπεται ότι θα στοχεύουν επιλεκτικά το CPLA2, θα εισέρχονται στον εγκέφαλο και θα είναι ενεργές υπό βιολογικά σχετικές συνθήκες. Οι μέθοδοι διαλογής αναπτύχθηκαν από τον Vsevolod “Seva” Katrich του Κολεγίου Γραμμάτων, Τεχνών και Επιστημών του USC Dornsife και του Κέντρου Convergent Bioscience του USC Michelson.
Αφού περιόρισε τη λίστα των υποψηφίων, το USC Alfred E. Stan Louis, φαρμακολόγος στη Σχολή Φαρμακευτικής και Φαρμακευτικών Επιστημών Mann, ηγήθηκε της προσπάθειας προετοιμασίας ενώσεων για δοκιμή σε ζωικά μοντέλα και μέτρησης του πόσο αποτελεσματικά φτάνουν στον εγκέφαλο.
Ένας αναστολέας cPLA2 έχει αναδειχθεί ως κορυφαίος υποψήφιος μετά τη μείωση της επιβλαβούς ενεργοποίησης του cPLA2 σε ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα που εκτίθενται σε καταστάσεις άγχους που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ.
Ελπιδοφόρα αποτελέσματα από πρώιμες μελέτες εγκεφάλου και ζώων
Σε μελέτες σε ποντίκια, η ένωση διέσχισε επιτυχώς τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και επηρέασε νευροφλεγμονώδεις οδούς που σχετίζονται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η επιλεκτική αναστολή του CPLA2 μπορεί να αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών διαταραχών.
«Στόχος μας είναι να μάθουμε εάν η στόχευση της φλεγμονής μπορεί να τροποποιήσει τον κίνδυνο για Αλτσχάιμερ — ειδικά σε φορείς APOE4», είπε ο Yassin. «Αυτό το επόμενο βήμα δεν αφορά την υπόσχεση, αλλά τον προσεκτικό προσδιορισμό του κατά πόσον η τροποποίηση αυτής της οδού είναι ασφαλής, εφικτή και τελικά σημαντική για την ανθρώπινη ασθένεια».
Εκτός από τους Yassin, Louis και Catrich, η μελέτη διεξήχθη από την πρώτη συγγραφέα Anastasia V. Sadibekov, τον Marlon Vincent Duro και τον Shaowei Wang, όλοι από το USC. Άλλοι συντελεστές ήταν οι Brandon Ebright, Dante Diekman, Christel Hugo, Bilal Ersen Karman, Q-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadibekov και Isaac Asante.
Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο για τη Γήρανση (U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518 και P30AG066530). Εθνικό Ινστιτούτο Γενικών Ιατρικών Επιστημών (R01GM147537); Department of Defense (W81XWH2110740), Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (GC-201711-2014197); USC CTSI KL2 (UL1 TR000004); και επιχορηγήσεις από το Vranos and Tiny Foundations και τη Lynne Nauss.
Αποκάλυψη: Οι Yassin, Catrich και Louis είναι οι ιδρυτές της PeBRx, μιας εταιρείας που αναπτύσσει αναστολείς cPLA2. Κανένας άλλος συντάκτης δεν αναφέρει ανταγωνιστικά ενδιαφέροντα.
