Οι επιστήμονες του Πανεπιστημίου Στάνφορντ ανακάλυψαν μια βασική ένδειξη γιατί ο εγκέφαλος φθείρεται με την ηλικία. Η έρευνά τους επισημαίνει μια διάσπαση στο σύστημα παραγωγής πρωτεϊνών του κυττάρου, μια διαδικασία που πυροδοτεί την εκτεταμένη δυσλειτουργία που σχετίζεται με τη γνωστική έκπτωση και τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ.
Έρευνα, που δημοσιεύτηκε επιστήμηΕστιάζει στο πώς η γήρανση διαταράσσει την «πρωτεόσταση» ή την ομοιόσταση των πρωτεϊνών. Αυτό το σύστημα βοηθά τα κύτταρα να παράγουν, να διατηρούν και να απορρίπτουν σωστά τις πρωτεΐνες. Όταν η πρωτεόσταση αποτυγχάνει, οι κατεστραμμένες πρωτεΐνες μπορούν να συσσωρευτούν σε επιβλαβείς συστάδες που παρεμβαίνουν στη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου.
Οι ερευνητές λένε ότι τα ευρήματα παρέχουν μια ακόμη ξεκάθαρη εξήγηση για το γιατί οι γερασμένοι εγκέφαλοι γίνονται όλο και πιο ευάλωτοι σε ασθένειες και διανοητική έκπτωση.
«Γνωρίζουμε ότι πολλές διαδικασίες γίνονται πιο δυσλειτουργικές με τη γήρανση, αλλά δεν καταλαβαίνουμε τις βασικές μοριακές αρχές για τη γήρανση», δήλωσε η συγγραφέας της μελέτης Judith Friedman, πρόεδρος Donald Kennedy στη Σχολή Ανθρωπιστικών Επιστημών και Επιστημών του Στάνφορντ. «Η νέα μας έρευνα αρχίζει να παρέχει μια μηχανιστική εξήγηση για ένα φαινόμενο που παρατηρείται ευρέως κατά τη γήρανση, το οποίο αυξάνει τη συσσώρευση και τη δυσλειτουργία στις διαδικασίες πρωτεϊνοσύνθεσης».
Ένα μικρό ψάρι με μεγάλες ενδείξεις για τη γήρανση
Για να διερευνήσουν τι συμβαίνει στον γερασμένο εγκέφαλο, οι ερευνητές στράφηκαν στο τιρκουάζ killifish, Nothobranchius furgeri. Εγγενή στις προσωρινές πισίνες γλυκού νερού της αφρικανικής σαβάνας, αυτά τα έντονα χρωματιστά ψάρια έχουν πολύ μικρή διάρκεια ζωής και αναπτύσσουν γρήγορα πολλά προβλήματα που σχετίζονται με την ηλικία, καθιστώντας τα ιδανικά για έρευνα γήρανσης.
Επειδή τα ποντίκια και άλλα θηλαστικά γερνούν πολύ πιο αργά, η μελέτη των βιολογικών αιτιών της γήρανσης μπορεί να διαρκέσει χρόνια. Το Killifish επιτρέπει στους επιστήμονες να παρατηρούν τις ίδιες διαδικασίες σε πολύ πιο γρήγορο χρονοδιάγραμμα.
Η ομάδα συνέκρινε νεαρά, ενήλικα και ηλικιωμένα ψάρια, εξετάζοντας πολλές πτυχές της παραγωγής πρωτεΐνης μέσα στα εγκεφαλικά κύτταρα. Μέτρησαν τα επίπεδα αμινοξέων, RNA μεταφοράς, αγγελιαφόρου RNA (mRNA), πρωτεϊνών και άλλων συστατικών που εμπλέκονται στην παραγωγή κυτταρικών πρωτεϊνών.
Πώς διασπάται η παραγωγή πρωτεΐνης;
Η πρωτεόσταση εξαρτάται από μια προσεκτική ισορροπία μεταξύ της πρωτεϊνοσύνθεσης και της απομάκρυνσης της βλάβης. Βοηθά να μην αναδιπλωθούν σωστά οι πρωτεΐνες και να κολλήσουν μεταξύ τους σε τοξικά συσσωματώματα. Αυτές οι συστάδες πρωτεϊνών συνδέονται στενά με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του Αλτσχάιμερ.
Το εργαστήριο του Friedman έχει αφιερώσει πολλά χρόνια μελετώντας πώς τα κύτταρα διατηρούν την πρωτεόσταση σε απλούς οργανισμούς όπως η μαγιά και οι στρογγυλοί σκώληκες. Τα νέα ευρήματα δείχνουν ότι παρόμοιες διαδικασίες γήρανσης συμβαίνουν επίσης σε πιο πολύπλοκα σπονδυλωτά, όπως το killifish και τον άνθρωπο.
“Με τη γήρανση, τα προβλήματα προκύπτουν μυστηριωδώς σε πολλά επίπεδα — μηχανικά, κυτταρικά και οργάνων — αλλά ένα κοινό στοιχείο είναι ότι όλες οι διαδικασίες διαμεσολαβούνται από πρωτεΐνες”, είπε ο Friedman. «Αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει ότι κατά τη διάρκεια της γήρανσης, ο κεντρικός μηχανισμός που παράγει τις πρωτεΐνες αρχίζει να έχει προβλήματα ποιότητας».
Οι ερευνητές εντόπισαν το πρόβλημα σε ένα συγκεκριμένο βήμα στην πρωτεϊνοσύνθεση, γνωστό ως επιμήκυνση μετάφρασης. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, τα ριβοσώματα κινούνται κατά μήκος του κλώνου mRNA και συναρμολογούν πρωτεΐνες προσθέτοντας αμινοξέα.
Στον εγκέφαλο των μεγαλύτερων ψαριών, τα ριβοσώματα συχνά σταματούν ή συγκρούονται μεταξύ τους. Αυτό το μοριακό «μποτιλιάρισμα» μειώνει την παραγωγή υγιεινών πρωτεϊνών και αυξάνει τη συσσώρευση πρωτεϊνών.
«Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι οι αλλαγές στην ταχύτητα της κίνησης του ριβοσώματος κατά μήκος του mRNA μπορούν να έχουν βαθιές επιπτώσεις στην ομοιόσταση των πρωτεϊνών — και υπογραμμίζουν την ουσιαστική φύση της «ρυθμισμένης» ταχύτητας επιμήκυνσης μετάφρασης διαφόρων mRNA στο πλαίσιο της γήρανσης», δήλωσε ο Jay Ho Lee, συν-επικεφαλής της εργασίας που εργάστηκε ως μεταδιδακτορικός μελετητής στο F Lab. Τώρα είναι επίκουρος καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Stony Brook.
Άλλο ένα μυστήριο γήρανσης λύθηκε
Αυτή η ανακάλυψη μπορεί να βοηθήσει να εξηγηθεί ένα άλλο αινιγματικό χαρακτηριστικό της γήρανσης που ονομάζεται «αποσύνδεση πρωτεϊνών-μεταγραφής». Στους ηλικιωμένους οργανισμούς, οι αλλαγές στα επίπεδα του mRNA συχνά αντισταθμίζουν τις αλλαγές στα επίπεδα πρωτεΐνης, παρόλο που το mRNA φέρει τις οδηγίες που απαιτούνται για την παραγωγή πρωτεϊνών.
Η ομάδα του Στάνφορντ ανακάλυψε ότι οι διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση στη σύνθεση πρωτεϊνών, ιδιαίτερα που αφορούν τα ριβοσώματα, θα μπορούσαν να εξηγήσουν γιατί συμβαίνει αυτή η αποσύνδεση.
Πολλές από τις πρωτεΐνες που επηρεάζονται από αυτή την αποτυχία εμπλέκονται στη διατήρηση της σταθερότητας του γονιδιώματος και της κυτταρικής ακεραιότητας. Καθώς αυτά τα συστήματα εξασθενούν, μπορεί να ακολουθήσει μεγαλύτερη δυσλειτουργία που σχετίζεται με τη γήρανση.
«Το γεγονός ότι η διαδικασία παραγωγής πρωτεϊνών χάνει την πιστότητά της με τη γήρανση παρέχει ένα είδος βασικής λογικής για το γιατί όλες αυτές οι άλλες διαδικασίες αρχίζουν να δυσλειτουργούν με την ηλικία», είπε ο Friedman. “Και, φυσικά, το κλειδί για την επίλυση ενός προβλήματος είναι να καταλάβεις γιατί πήγε στραβά. Διαφορετικά, απλά υποφέρεις στο σκοτάδι.”
Πιθανοί νέοι στόχοι για το Αλτσχάιμερ και τη γνωστική έκπτωση
Οι ερευνητές σχεδιάζουν τώρα να διερευνήσουν εάν η δυσλειτουργία του ριβοσώματος συμβάλλει άμεσα σε ανθρώπινες νευροεκφυλιστικές ασθένειες και εάν οι θεραπείες που στοχεύουν στη βελτίωση της παραγωγής πρωτεϊνών μπορούν να βοηθήσουν στην προστασία του γερασμένου εγκεφάλου.
Ενδιαφέρονται ιδιαίτερα να διερευνήσουν εάν η αύξηση της αποτελεσματικότητας της μετάφρασης ή η βελτίωση του ποιοτικού ελέγχου του ριβοσώματος μπορεί να αποκαταστήσει μια υγιή ισορροπία πρωτεΐνης στα εγκεφαλικά κύτταρα και ενδεχομένως να μειώσει τη γνωστική έκπτωση.
«Αυτή η εργασία παρέχει νέες γνώσεις για τη βιογένεση των πρωτεϊνών, τη λειτουργία και την ομοιόσταση γενικά, καθώς και έναν νέο πιθανό στόχο για παρέμβαση για τις ασθένειες της γήρανσης», είπε ο Lee.
Η ομάδα μελετά επίσης πώς αυτοί οι μοριακοί μηχανισμοί επηρεάζουν τη μακροζωία και τη γνωστική γήρανση σε πολλά είδη.
Ο Friedman, καθηγητής βιολογίας στη Σχολή Ανθρωπιστικών και Επιστημών και γενετικής στη Σχολή Ιατρικής, είναι επίσης μέλος του Stanford Bio-X, του Stanford Cancer Institute και του Wu Tsai Neurosciences Institute, και ο Sarafan είναι μέλος του διδακτικού προσωπικού στο ChEM-H. Ο Friedman είναι συνδιευθυντής του Κέντρου Βιολογίας της Γήρανσης του Στάνφορντ Paul F. Glenn. Πρόσθετη εργασία στο εργαστήριο Friedman σχετικά με τη διαδικασία της γήρανσης των ανθρώπινων νευρώνων και τη σύνδεσή της με τη νόσο του Αλτσχάιμερ χρηματοδοτείται από την Πρωτοβουλία Knight για την Ανθεκτικότητα του Εγκεφάλου.
