Οι επιστήμονες του Στάνφορντ αναγεννούν τον χαμένο χόνδρο και αναστρέφουν την αρθρίτιδα σε σημαντική ανακάλυψη

Οι ερευνητές βρήκαν επίσης ενθαρρυντικά αποτελέσματα στον ανθρώπινο ιστό. Τα δείγματα που συλλέγονται κατά τη διάρκεια της επέμβασης αντικατάστασης γόνατος αρχίζουν να σχηματίζουν νέο, λειτουργικό χόνδρο μετά την έκθεση τους στη θεραπεία.

Τα ευρήματα αυξάνουν την πιθανότητα ότι ο χόνδρος που έχει υποστεί βλάβη από τη γήρανση ή την οστεοαρθρίτιδα θα μπορούσε μια μέρα να επισκευαστεί με τοπικές ενέσεις ή από του στόματος φάρμακα. Εάν είναι επιτυχής στους ανθρώπους, η διαδικασία θα μπορούσε να μειώσει την ανάγκη για χειρουργικές επεμβάσεις αντικατάστασης γόνατος και ισχίου.

Μια από του στόματος έκδοση της θεραπείας για μυϊκή αδυναμία που σχετίζεται με την ηλικία δοκιμάζεται ήδη σε κλινικές δοκιμές.

Στοχεύοντας στη βασική αιτία της οστεοαρθρίτιδας

Η οστεοαρθρίτιδα είναι η πιο κοινή μορφή αρθρίτιδας και επηρεάζει έναν στους πέντε ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η ασθένεια διασπά σταδιακά τον χόνδρο της άρθρωσης, προκαλώντας πόνο, δυσκαμψία και πρήξιμο. Υπολογίζεται ότι δημιουργεί περίπου 65 δισεκατομμύρια δολάρια σε άμεσο κόστος υγειονομικής περίθαλψης κάθε χρόνο.

Η τρέχουσα θεραπεία επικεντρώνεται κυρίως στην ανακούφιση από τον πόνο και, σε σοβαρές περιπτώσεις, στη χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης της άρθρωσης. Κανένα εγκεκριμένο φάρμακο δεν μπορεί να επιβραδύνει, να σταματήσει ή να αναστρέψει τη διαδικασία της υποκείμενης νόσου.

Η νέα θεραπεία λειτουργεί αναστέλλοντας μια πρωτεΐνη που ονομάζεται 15-PGDH, την οποία οι ερευνητές περιγράφουν ως «ξερόζυμο». Αυτή η κατηγορία πρωτεϊνών γίνεται πιο άφθονη με την ηλικία και συμβάλλει στην πτώση της λειτουργίας των ιστών σε όλο το σώμα.

Η ίδια ερευνητική ομάδα εντόπισε για πρώτη φορά το ξερόζυμο το 2023. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η 15-PGDH παίζει σημαντικό ρόλο στην απώλεια μυών που σχετίζεται με την ηλικία σε ποντίκια. Όταν οι ερευνητές εμπόδισαν την πρωτεΐνη, τα ηλικιωμένα ζώα απέκτησαν μυϊκή μάζα και αντοχή. Η τεχνητή αύξηση της πρωτεΐνης σε νεαρά ποντίκια κάνει τους μύες τους να γίνονται πιο αδύναμοι και μικρότεροι.

Οι επιστήμονες έχουν συνδέσει το 15-PGDH με την αναγέννηση των οστών, των νεύρων και των κυττάρων του αίματος.

Ένας διαφορετικός τύπος αναγέννησης ιστών

Σε πολλούς ιστούς, η αναγέννηση συμβαίνει επειδή τα βλαστοκύτταρα πολλαπλασιάζονται και αναπτύσσονται σε νέα εξειδικευμένα κύτταρα. Ο χόνδρος φαίνεται να λειτουργεί διαφορετικά.

Αντί να βασίζονται σε βλαστοκύτταρα, τα κύτταρα που παράγουν χόνδρο που ονομάζονται χονδροκύτταρα φαίνεται να μπορούν να αλλάξουν τη γονιδιακή τους δραστηριότητα και να επιστρέψουν σε μια πιο νεανική κατάσταση.

«Αυτός είναι ένας νέος τρόπος για την αναγέννηση ιστού σε ενήλικες και έχει σημαντική κλινική υπόσχεση για τη θεραπεία της αρθρίτιδας που προκαλείται από τη γήρανση ή τον τραυματισμό», λέει η Helen Blau, PhD, καθηγήτρια μικροβιολογίας και ανοσολογίας. “Ψάχναμε για βλαστοκύτταρα, αλλά σαφώς δεν εμπλέκονται. Είναι πολύ συναρπαστικό.”

Blau, διευθυντής του Baxter Laboratory of Stem Cell Biology, και Donald E. and Delia b. Ο Nidhi Bhutani, Ph.D., Καθηγητής του Ιδρύματος Baxter και Αναπληρωτής Καθηγητής Ορθοπαιδικής Χειρουργικής, ήταν ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης, η οποία δημοσιεύτηκε στο επιστήμη. Η καθηγήτρια ορθοπεδικής χειρουργικής Mamata Singla, PhD, και ο πρώην μεταδιδακτορικός υπότροφος Yu Jin (Will) Wang, PhD, είναι οι κύριοι συγγραφείς. Ο Wang είναι τώρα επίκουρος καθηγητής στο Sanford Burnham Institute στο Σαν Ντιέγκο.

Σημαντική αναγέννηση χόνδρου

«Εκατομμύρια άνθρωποι υποφέρουν από πόνο στις αρθρώσεις και πρήξιμο καθώς γερνούν», είπε ο Μπουτάνι. “Πρόκειται για μια τεράστια ανικανοποίητη ιατρική ανάγκη. Μέχρι τώρα, δεν υπάρχει φάρμακο που να αντιμετωπίζει άμεσα την αιτία της απώλειας χόνδρου. Αλλά αυτός ο αναστολέας Xerozyme προκαλεί μια δραματική αναγέννηση του χόνδρου πέρα ​​από την αναφερόμενη ανταπόκριση σε οποιοδήποτε άλλο φάρμακο ή παρέμβαση.”

Υπάρχουν τρεις κύριες μορφές χόνδρου στο ανθρώπινο σώμα. Ο ελαστικός χόνδρος παρέχει ευελιξία σε δομές όπως το εξωτερικό αυτί. Ο ινοχόνδρος είναι σκληρός και απορροφητικός κραδασμών, βρίσκεται σε χώρους που μοιάζουν με δίσκο μεταξύ των σπονδύλων. Ο υαλώδης χόνδρος είναι λείος και ολισθηρός, επιτρέποντας σε αρθρώσεις όπως τα γόνατα, τα ισχία, οι ώμοι και οι αστραγάλοι να κινούνται ελεύθερα.

Η οστεοαρθρίτιδα καταστρέφει κυρίως τον υαλώδη χόνδρο, γνωστό και ως αρθρικός χόνδρος.

Καθώς η άρθρωση γερνάει ή βιώνει τραυματισμό ή υπερβολικό στρες από την παχυσαρκία, τα χονδροκύτταρα αρχίζουν να παράγουν φλεγμονώδη μόρια και να διασπούν το κολλαγόνο, το κύριο δομικό συστατικό του χόνδρου. Καθώς το κολλαγόνο εξαφανίζεται, ο χόνδρος γίνεται πιο λεπτός και μαλακός. Στη συνέχεια, η φλεγμονή πυροδοτεί τον πόνο και το πρήξιμο που σχετίζεται με την οστεοαρθρίτιδα.

Σε αντίθεση με πολλούς άλλους ιστούς, ο αρθρικός χόνδρος σπάνια επισκευάζεται μόνος του. Ενώ οι ερευνητές έχουν εντοπίσει πιθανά βλαστοκύτταρα που παράγουν χόνδρο στα οστά, παρόμοια κύτταρα δεν έχουν εντοπιστεί με επιτυχία στον αρθρικό χόνδρο.

Γιατί οι ερευνητές έχουν επικεντρωθεί στην 15-PGDH;

Προηγούμενη εργασία από το εργαστήριο του Blau έδειξε ότι η προσταγλανδίνη Ε2 είναι σημαντική για τη λειτουργία των μυϊκών βλαστοκυττάρων. Η πρωτεΐνη 15-PGDH διασπά την προσταγλανδίνη Ε2.

Όταν οι ερευνητές ανέστειλαν την 15-PGDH ή αύξησαν τα επίπεδα προσταγλανδίνης Ε2, οι κατεστραμμένοι μύες, νεύρα, οστά, κόλον, ήπαρ και ιστός αίματος αναγεννήθηκαν πιο αποτελεσματικά σε νεαρά ποντίκια.

Η ομάδα αναρωτήθηκε αν η ίδια διαδικασία θα μπορούσε να επηρεάσει τη γήρανση του χόνδρου.

Όταν συνέκριναν χόνδρους από νεαρά και μεγάλα ποντίκια, διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα της 15-PGDH σχεδόν διπλασιάζονταν με την ηλικία.

Για να δοκιμάσουν την ιδέα, οι ερευνητές αντιμετώπισαν ηλικιωμένα ποντίκια με ένα μικρό μοριακό φάρμακο που εμποδίζει τη δραστηριότητα της 15-PGDH. Ορισμένα ζώα έλαβαν κοιλιακές ενέσεις, εκθέτοντας ολόκληρο το σώμα σε θεραπεία. Άλλοι έλαβαν ενέσεις απευθείας στην άρθρωση του γόνατος.

Και οι δύο προσεγγίσεις παρήγαγαν ενδιαφέροντα αποτελέσματα. Ο χόνδρος που είχε γίνει λεπτότερος και λιγότερο λειτουργικός με την ηλικία πύκνωσε σε όλη την επιφάνεια της άρθρωσης. Πρόσθετες δοκιμές έδειξαν ότι ο αναγεννημένος ιστός ήταν ο υαλώδης χόνδρος που απαιτείται για την υγιή λειτουργία της άρθρωσης, παρά ο λιγότερο λειτουργικός ινοχόνδρος.

«Μας εξέπληξε η έκταση της αναγέννησης του χόνδρου σε ηλικιωμένα ποντίκια», είπε ο Μπουτάνι. «Το αποτέλεσμα ήταν εξαιρετικό».

Πρόληψη της αρθρίτιδας μετά από τραυματισμό τύπου ACL

Οι ερευνητές ερεύνησαν επίσης εάν η θεραπεία θα μπορούσε να προστατεύσει τις αρθρώσεις μετά από τραυματισμό.

Χρησιμοποίησαν ένα μοντέλο ποντικιού που μιμείται ένα ρήγμα ACL, έναν συνηθισμένο αθλητικό τραυματισμό που παρατηρείται σε δραστηριότητες όπως το ποδόσφαιρο, το μπάσκετ και το σκι που περιλαμβάνουν ξαφνικό σταμάτημα, περιστροφή ή άλμα.

Αν και οι τραυματισμοί του ΠΧΣ μπορούν να αποκατασταθούν χειρουργικά, περίπου τα μισά από τα προσβεβλημένα άτομα αναπτύσσουν οστεοαρθρίτιδα στην τραυματισμένη άρθρωση μέσα σε περίπου 15 χρόνια.

Τα ποντίκια που έλαβαν αναστολείς ξεροζύμης δύο φορές την εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες μετά τον τραυματισμό είχαν σημαντικά λιγότερες πιθανότητες να αναπτύξουν οστεοαρθρίτιδα. Αντίθετα, τα ζώα που δεν έλαβαν θεραπεία εμφάνισαν επίπεδα 15-PGDH που ήταν σχεδόν διπλάσια από ό,τι σε άθικτα ποντίκια και ανέπτυξαν οστεοαρθρίτιδα μέσα σε τέσσερις εβδομάδες.

Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία περπατούσαν πιο φυσιολογικά και έβαλαν περισσότερο βάρος στο τραυματισμένο άκρο.

«Περίεργα, η προσταγλανδίνη Ε2 έχει εμπλακεί στη φλεγμονή και τον πόνο», είπε ο Blau. «Αλλά αυτή η μελέτη δείχνει ότι, σε φυσιολογικά βιολογικά επίπεδα, μια μικρή αύξηση της προσταγλανδίνης Ε2 μπορεί να προωθήσει την αναγέννηση».

Επαναπρογραμματισμός γηρασμένων κυττάρων χόνδρου

Μια πιο προσεκτική ματιά στα κύτταρα του χόνδρου αποκάλυψε σημαντικές διαφορές μεταξύ νεαρών και παλαιών αρθρώσεων.

Τα παλαιότερα χονδροκύτταρα είχαν περισσότερες πιθανότητες να ενεργοποιήσουν γονίδια που σχετίζονται με φλεγμονή και ανεπιθύμητη μετατροπή του χόνδρου σε οστό. Ήταν λιγότερο πιθανό να εκφράζουν γονίδια που σχετίζονται με υγιή σχηματισμό χόνδρου.

Η θεραπεία έχει αποδειχθεί ότι αναστρέφει πολλές από αυτές τις αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία.

Μια ομάδα χονδροκυττάρων που παρήγαγε 15-PGDH και εξέφρασε γονίδια που εμπλέκονται στη διάσπαση του χόνδρου μειώθηκε από το 8% των κυττάρων στο 3% μετά τη θεραπεία. Μια άλλη ομάδα που σχετίζεται με την παραγωγή ινοχόνδρου μειώθηκε από 16% σε 8%.

Εν τω μεταξύ, ο πληθυσμός των κυττάρων που εμπλέκονται στο σχηματισμό του υαλώδους χόνδρου και στη διατήρηση της εξωκυτταρικής μήτρας αυξήθηκε από 22% σε 42%.

Συνολικά, τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η θεραπεία επαναδρομολογεί τον χόνδρο σε μια νεότερη, υγιέστερη κατάσταση χωρίς την ανάγκη για βλαστοκύτταρα ή προγονικά κύτταρα.

Το ανθρώπινο οστό ανταποκρίνεται επίσης

Στη συνέχεια, η ομάδα εξέτασε τον χόνδρο που αφαιρέθηκε από άτομα που είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος για οστεοαρθρίτιδα.

Μετά από μία εβδομάδα θεραπείας με τον αναστολέα 15-PGDH, ο ιστός έδειξε λιγότερα κύτταρα αποικοδόμησης του χόνδρου και χαμηλότερη δραστηριότητα γονιδίων που σχετίζονται με τη διάσπαση του χόνδρου και την παραγωγή ινοχόνδρου. Τα δείγματα αρχίζουν να σχηματίζουν νέο αρθρικό χόνδρο.

«Η διαδικασία είναι αρκετά συναρπαστική και έχει αλλάξει πραγματικά την άποψή μας για το πώς μπορεί να συμβεί η αναγέννηση των ιστών», είπε ο Μπουτάνι. “Είναι σαφές ότι μια μεγάλη δεξαμενή κυττάρων που υπάρχουν ήδη στον χόνδρο αλλάζουν τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης τους. Και στοχεύοντας αυτά τα κύτταρα για αναγέννηση, μπορεί να έχουμε την ευκαιρία να έχουμε ένα μεγάλο συνολικό αποτέλεσμα κλινικά.”

Ο Blau πρόσθεσε, “Κλινικές δοκιμές φάσης Ι ενός αναστολέα 15-PGDH για μυϊκή αδυναμία έδειξαν ότι είναι ασφαλής και ενεργός σε υγιείς εθελοντές. Ελπίζουμε να ξεκινήσουμε σύντομα παρόμοιες δοκιμές για να δοκιμάσουμε την επίδρασή του στην αναγέννηση του χόνδρου. Είμαστε πολύ ενθουσιασμένοι με αυτή την πιθανή πρόοδο.

Ερευνητές στο Ινστιτούτο Ιατρικής Ανακάλυψης του Sanford Burnham Prebis συνέβαλαν επίσης στη μελέτη.

Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (επιχορηγήσεις R01AR070864, ​​R01AR077530, R01AG069858 και R00NS120278), το Baxter Foundation for Stem Cell Biology, το Li Ka Shing Foundation, το Stanford Cardiovascular Institute, το Health Canford Research Institute. Μεταφραστική Έρευνα και Πιλοτική Επιχορήγηση Εφαρμοσμένης Ιατρικής, Μεταδιδακτορική Υποτροφία GlaxoSmithKline Sir James Black και Μεταδιδακτορική Υποτροφία Stanford Dean.

Οι Blau, Bhutani και αρκετοί συν-συγγραφείς είναι εφευρέτες σε αιτήσεις διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας του Πανεπιστημίου Stanford, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής 15-PGDH για επισκευή χόνδρου και αναγέννηση ιστών, που έχουν λάβει άδεια στο Epirium Bio. Η Blau είναι συνιδρυτής της Myoforte/Epirium και κατέχει μετοχές και δικαιώματα προαίρεσης μετοχών στην εταιρεία.