Ο εγκέφαλος έχει τις δικές του ανοσοποιητικές άμυνες που βοηθούν στην ανίχνευση απειλών και στην προστασία των νευρικών κυττάρων. Αλλά όλο και περισσότερα στοιχεία δείχνουν ότι στη νόσο του Αλτσχάιμερ, αυτά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού κολλάνε σε μια χρόνια κατάσταση ενεργοποίησης. Αντί να βοηθήσουν, πυροδοτούν συνεχιζόμενη φλεγμονή που μπορεί να βλάψει τις συνδέσεις μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων.
Τώρα, οι ερευνητές της Scripps Research έχουν εντοπίσει έναν μοριακό μηχανισμό που φαίνεται να παίζει βασικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία. Χρησιμοποιώντας ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα Αλτσχάιμερ και άλλα πειραματικά μοντέλα, η ομάδα ανακάλυψε μια χημική αλλαγή που μπορεί να ωθήσει το ανοσοποιητικό σύστημα του εγκεφάλου σε υπερένταση. Αποτελέσματα, δημοσιευμένα Κυτταρική Χημική Βιολογίαυποδεικνύουν έναν πολλά υποσχόμενο νέο στόχο για μελλοντικές θεραπείες για το Αλτσχάιμερ
Μια βασική πρωτεΐνη που σχετίζεται με τη φλεγμονή του εγκεφάλου
Η έρευνα επικεντρώθηκε σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται STING, η οποία κανονικά λειτουργεί ως μέρος του συστήματος έγκαιρης προειδοποίησης του σώματος έναντι των απειλών. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι στη νόσο του Αλτσχάιμερ, το STING υφίσταται μια χημική αλλαγή γνωστή ως S-νιτροζυλίωση (ή SNO, μια αντίδραση που περιλαμβάνει θείο, οξυγόνο και άζωτο). Αυτή η αλλαγή καθιστά την πρωτεΐνη υπερδραστήρια, τροφοδοτώντας την επιβλαβή φλεγμονή.
Όταν οι επιστήμονες απέκλεισαν αυτή τη συγκεκριμένη χημική αλλαγή σε ένα μοντέλο ποντικού με νόσο του Αλτσχάιμερ, τα επίπεδα της νευροφλεγμονής μειώθηκαν.
«Αυτός είναι ένας νέος και σημαντικός θεραπευτικός στόχος για τη νόσο του Αλτσχάιμερ», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας Stuart Lipton, προικισμένος πρόεδρος του Step Family Foundation της Scripps Research και κλινικός νευρολόγος. «Είναι συναρπαστικό να βλέπουμε ότι το μπλοκάρισμα αυτού του διακόπτη σε ποντίκια μειώνει τη φλεγμονή και προστατεύει τις συνδέσεις των εγκεφαλικών κυττάρων που χάνονται στο Αλτσχάιμερ, ειδικά επειδή βρήκαμε την ίδια οδό να ενεργοποιείται σε δείγματα ανθρώπινου εγκεφάλου Αλτσχάιμερ και σε μοντέλα που προέρχονται από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα».
Ανακάλυψη μιας επιβλαβούς χημικής διαδικασίας
Πριν από περισσότερα από 30 χρόνια, ο Lipton ανακάλυψε τη βιολογική διαδικασία γνωστή ως S-νιτροζυλίωση. Κατά τη διάρκεια αυτής της αντίδρασης, ένα μόριο που σχετίζεται με το μονοξείδιο του αζώτου (NO) προσκολλάται σε ένα αμινοξύ κυστεΐνης σε μια πρωτεΐνη, την οποία οι επιστήμονες αποκαλούν “SNO” και αλλάζει τη συμπεριφορά της πρωτεΐνης.
Προηγούμενη εργασία από το εργαστήριο του Lipton έχει δείξει ότι αυτή η διαδικασία μπορεί να πυροδοτηθεί από παράγοντες όπως η γήρανση, η φλεγμονή και οι περιβαλλοντικές εκθέσεις, συμπεριλαμβανομένης της ατμοσφαιρικής ρύπανσης και του καπνού από τις πυρκαγιές. Όταν επηρεάζονται μεγάλοι αριθμοί πρωτεϊνών, η προκύπτουσα διαταραχή που περιγράφεται ως “SNO-STORM” μπορεί να επηρεάσει την κανονική κυτταρική λειτουργία.
Οι ερευνητές έχουν συνδέσει αυτό το φαινόμενο με πολλές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου, της νόσου του Πάρκινσον και της νόσου του Αλτσχάιμερ.
Αναγνώριση του διακόπτη Αλτσχάιμερ
Για τη νέα μελέτη, η ομάδα του Lipton εστίασε στο STING επειδή προηγούμενες έρευνες το είχαν ήδη συνδέσει με φλεγμονή στη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Με επικεφαλής τη μεταδιδακτορική ερευνήτρια Lauren Carnival, η ομάδα συνεργάστηκε με τον καθηγητή ερευνητή Scripps John Yates III, κορυφαίο ειδικό στη φασματομετρία μάζας και κάτοχο της έδρας John Lytton Young Endowed Chair. Μαζί, προσδιόρισαν την ακριβή τοποθεσία στο STING όπου συμβαίνει η S-νιτροζυλίωση.
Η έρευνά τους έδειξε ότι η αντίδραση στοχεύει ένα συγκεκριμένο στοιχείο της πρωτεΐνης που ονομάζεται κυστεΐνη 148. Μόλις αυτή η θέση είναι S-νιτροζυλιωμένη, το STING αρχίζει να συγκεντρώνεται σε μεγαλύτερα σύμπλοκα που ενεργοποιούν τη φλεγμονώδη απόκριση.
Οι ερευνητές έχουν εντοπίσει υψηλά επίπεδα αυτής της αλλοιωμένης μορφής, γνωστής ως SNO-STING, σε μεταθανάτιο εγκεφαλικό ιστό από άτομα με νόσο Αλτσχάιμερ. Υψηλά επίπεδα βρέθηκαν επίσης σε κύτταρα του ανθρώπινου εγκεφάλου που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο και εκτέθηκαν σε πρωτεΐνες που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ, καθώς και σε μοντέλο ποντικού της νόσου.
Η φλεγμονή είναι ένας αυτοδιαιωνιζόμενος κύκλος
Η ομάδα ανακάλυψε επίσης ότι οι σφιγκτήρες πρωτεΐνης που συνδέονται συνήθως με τη νόσο του Αλτσχάιμερ, συμπεριλαμβανομένου του αμυλοειδούς-βήτα και της άλφα-συνουκλεΐνης, μπορούν να προκαλέσουν S-νιτροζυλίωση του STING.
Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η φλεγμονή μπορεί να έχει κολλήσει σε έναν επαναλαμβανόμενο κύκλο. Τα συσσωματώματα πρωτεΐνης, μαζί με τη γήρανση και τους περιβαλλοντικούς παράγοντες, μπορούν να προκαλέσουν φλεγμονή που παράγει μονοξείδιο του αζώτου. Αυτό το μονοξείδιο του αζώτου μπορεί στη συνέχεια να προωθήσει τη S-νιτροζυλίωση του STING, η οποία οδηγεί σε περισσότερη φλεγμονή και παρατείνει τη διαδικασία.
Για να ελέγξουν εάν η διακοπή αυτού του κύκλου μπορεί να βοηθήσει, οι ερευνητές δημιούργησαν μια έκδοση του STING που δεν είχε κυστεΐνη 148 και επομένως δεν μπορούσε να υποβληθεί σε S-νιτροζυλίωση.
Όταν αυτή η τροποποιημένη πρωτεΐνη εισήχθη σε ένα μοντέλο ποντικού της νόσου του Αλτσχάιμερ, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του εγκεφάλου εμφάνισαν πολύ χαμηλότερα επίπεδα φλεγμονής. Εξίσου σημαντικό, οι συνάψεις που συνδέουν τα νευρικά κύτταρα προστατεύτηκαν από τον εκφυλισμό. Η διατήρηση αυτών των συνδέσεων συνδέεται στενά με την προστασία από τη γνωστική έκπτωση που παρατηρείται στην άνοια.
Μια πιθανή νέα στρατηγική θεραπείας
«Αυτό που κάνει αυτόν τον στόχο ιδιαίτερα πολλά υποσχόμενο είναι ότι μπορούμε να αποσιωπήσουμε την παθολογική υπερενεργοποίηση του STING χωρίς να κλείσουμε το φυσιολογικό ανοσοποιητικό σύστημα», είπε ο Lipton. «Χρειάζεστε ακόμα το STING για να σας προστατεύει από μόλυνση και όταν στοχεύουμε την κυστεΐνη 148, δεν μπλοκάρουμε ολόκληρο το μόριο, απλώς εμποδίζουμε το STING να γίνει υπερδραστήριο».
Η ερευνητική ομάδα αναπτύσσει τώρα μικρά μόρια σχεδιασμένα να μπλοκάρουν την κυστεΐνη 148 και σχεδιάζει να τα αξιολογήσει σε μελλοντικές προκλινικές μελέτες.
Εκτός από τους Lipton, Carnival και Yates, οι συγγραφείς της μελέτης, «Οξειδοαναγωγική ρύθμιση των νευροφλεγμονωδών οδών συμβάλλει στην εγκεφαλική βλάβη στη νόσο του Αλτσχάιμερ», είναι οι Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K. Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Yermi, Yenri,. Jolene K. της Scripps Research. Diedrich και Amanda J. Roberts.
Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε εν μέρει από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA2,4748DA και USAG26174) από το Υπουργείο Άμυνας/Υπουργείο Στρατού των ΗΠΑ. (AR230101).
