Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι μια ισχυρή πρωτεΐνη που σχετίζεται με τον καρκίνο κάνει περισσότερα από το να προάγει την ανάπτυξη του όγκου. Βοηθά τα καρκινικά κύτταρα να επιβιώσουν επιδιορθώνοντας το κατεστραμμένο DNA, μια ανακάλυψη που θα μπορούσε τελικά να βελτιώσει τη θεραπεία ορισμένων θανατηφόρων καρκίνων.
Έρευνα, που δημοσιεύτηκε Γονίδια και ανάπτυξηΕστιάζοντας στο MYC, μια πρωτεΐνη που είναι αφύσικα ενεργή στους περισσότερους ανθρώπινους καρκίνους. Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Υγείας και Επιστήμης του Όρεγκον (OHSU) διαπίστωσαν ότι το MYC βοηθά άμεσα στην επιδιόρθωση επικίνδυνων θραυσμάτων στο DNA, επιτρέποντας στα καρκινικά κύτταρα να ανακάμψουν από τη χημειοθεραπεία και άλλες θεραπείες που έχουν σχεδιαστεί για να τα καταστρέψουν.
Βοηθώντας τα καρκινικά κύτταρα να επιδιορθώσουν αυτή τη βλάβη, το MYC μπορεί να συμβάλει στην αντίσταση στη θεραπεία και σε κακά αποτελέσματα για τους ασθενείς.
«Η δουλειά μας δείχνει ότι το MYC δεν βοηθά απλώς να αναπτυχθούν τα καρκινικά κύτταρα – τα βοηθά επίσης να επιβιώσουν από ορισμένες θεραπείες που έχουν σχεδιαστεί για να τα σκοτώσουν», δήλωσε η ανώτερη συγγραφέας Rosalie Sears, PhD, Πρόεδρος Christa L. Lake στην Έρευνα Καρκίνου και συνδιευθύντρια του OHSU Brenden-Colson Center for Pancreatic Care.
Ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης, ο Gabriel Cohn, PhD, διεξήγαγε την έρευνα ενώ εργαζόταν στο εργαστήριο του Sears στο OHSU. Τώρα είναι μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Πανεπιστήμιο του Würzburg.
«Αυτά τα ευρήματα είναι ιδιαίτερα σημαντικά για επιθετικούς καρκίνους όπως ο καρκίνος του παγκρέατος, όπου η δραστηριότητα MYC είναι συχνά πολύ υψηλή», είπε. “Αυτά τα καρκινικά καρκινικά κύτταρα υφίστανται σημαντική βλάβη στο DNA και στρες αντιγραφής, ωστόσο επιβιώνουν και αναπτύσσονται. Η εργασία μας προτείνει ότι το MYC βοηθά αυτά τα κύτταρα να αντιμετωπίσουν αυτό το στρες προωθώντας ενεργά την επιδιόρθωση του DNA.”
Απροσδόκητος ρόλος του MYC στην επιδιόρθωση του DNA
Οι επιστήμονες έχουν μελετήσει το MYC για δεκαετίες λόγω του κεντρικού του ρόλου στον καρκίνο. Κανονικά, οι πρωτεΐνες δρουν μέσα στον πυρήνα του κυττάρου, ενεργοποιώντας γονίδια για να οδηγήσουν την κυτταρική ανάπτυξη και το μεταβολισμό.
Η νέα έρευνα αποκαλύπτει μια άλλη λειτουργία που δεν ήταν πλήρως κατανοητή πριν. Όταν το DNA καταστραφεί, είτε από ταχεία ανάπτυξη όγκου είτε από θεραπεία καρκίνου, μια μεταλλαγμένη έκδοση του MYC μετακινείται απευθείας στην κατεστραμμένη περιοχή και βοηθά στη στρατολόγηση πρωτεϊνών που απαιτούνται για επισκευή.
“Αυτός είναι ένας αντισυμβατικός ή μη κανονικός ρόλος για το MYC”, είπε ο Sears. «Αντί να ρυθμίζει τη γονιδιακή δραστηριότητα, πηγαίνει σωματικά στο σημείο της βλάβης του DNA και βοηθά στην εισαγωγή πρωτεϊνών επισκευής».
Αυτή η διαδικασία επιδιόρθωσης μπορεί να βοηθήσει τα καρκινικά κύτταρα να επιβιώσουν από συνθήκες που διαφορετικά θα τα σκότωναν.
Γιατί η επιδιόρθωση του DNA είναι σημαντική στη θεραπεία του καρκίνου
Η επιδιόρθωση του DNA είναι συνήθως απαραίτητη για τα υγιή κύτταρα. Ωστόσο, αυτό αποτελεί πρόκληση στη θεραπεία του καρκίνου, επειδή πολλές θεραπείες λειτουργούν καταστρέφοντας το DNA του όγκου που δεν επισκευάζεται.
Τόσο η χημειοθεραπεία όσο και η ακτινοβολία βασίζονται στο ότι τα καρκινικά κύτταρα έχουν ανοσία σε βλάβη του DNA. Εάν τα καρκινικά κύτταρα μπορέσουν να επιδιορθώσουν γρήγορα αυτή τη βλάβη, μπορούν να επιβιώσουν από τη θεραπεία και να συνεχίσουν να αναπτύσσονται.
«Η θεραπεία του καρκίνου συχνά βασίζεται σε κύτταρα του ανοσοποιητικού όγκου με βλάβη στο DNA», είπε ο Sears. «Αν ένα καρκινικό κύτταρο είναι πολύ καλό στην αποκατάσταση αυτής της βλάβης, μπορεί να επιβιώσει από τη θεραπεία και να συνεχίσει να αναπτύσσεται».
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα κύτταρα που περιέχουν τη δραστική, μεταλλαγμένη μορφή του MYC επιδιόρθωσαν τη βλάβη του DNA πιο αποτελεσματικά και ήταν πιο πιθανό να επιβιώσουν σε αγχωτικές συνθήκες, συμπεριλαμβανομένης της έκθεσης σε θεραπείες που βλάπτουν το DNA.
Η επίδραση ήταν ιδιαίτερα αισθητή στον καρκίνο του παγκρέατος, μια από τις πιο θανατηφόρες μορφές της νόσου. Χρησιμοποιώντας δεδομένα όγκου και παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα που ελήφθησαν από ασθενείς, η ομάδα διαπίστωσε ότι οι καρκίνοι με υψηλή δραστηριότητα MYC είχαν επίσης αυξημένη δραστηριότητα επιδιόρθωσης του DNA και συσχετίστηκαν με κακή έκβαση των ασθενών.
Τα ευρήματα μπορεί να εξηγήσουν γιατί ορισμένοι όγκοι αντιστέκονται στη χημειοθεραπεία και την ακτινοβολία. Οι καρκίνοι που οδηγούνται από το MYC φαίνεται ότι μπορούν να επιδιορθώσουν γρήγορα τη βλάβη του DNA που προκαλείται από τη θεραπεία, επιτρέποντάς τους να αντέχουν σε θεραπείες που κανονικά θα κατέστρεφαν τα καρκινικά κύτταρα.
«Στον καρκίνο του παγκρέατος, το MYC φαίνεται να βοηθά τους όγκους να αντέχουν το ακραίο στρες», είπε ο Sears. «Αυτό το άγχος προέρχεται από την ταχεία ανάπτυξη, την κακή παροχή αίματος και τη χημειοθεραπεία».
Στοχεύοντας το MYC σε μελλοντικές θεραπείες καρκίνου
Η έρευνα υποστηρίζει επίσης τις συνεχιζόμενες προσπάθειες στο OHSU για την ανάπτυξη θεραπειών που στοχεύουν το MYC, το οποίο κάποτε οι επιστήμονες πίστευαν ότι δεν μπορούσε να γίνει αποτελεσματικά.
Το MYC έχει εδώ και καιρό χαρακτηριστεί ως “αποφραγμένο” επειδή η δομή του καθιστά δύσκολη την ασφαλή σύνδεση των φαρμάκων χωρίς να επηρεάζονται τα υγιή κύτταρα. Ωστόσο, οι ερευνητές πιστεύουν ότι ο πρόσφατα προσδιορισμένος ρόλος του MYC στην επιδιόρθωση του DNA μπορεί να παρέχει έναν πιο ακριβή τρόπο στόχευσης της πρωτεΐνης.
«Το MYC είναι ένα από τα δύο πιο σημαντικά ογκογονίδια σε όλους τους ανθρώπινους καρκίνους», είπε ο Sears. “Εάν μπορούμε να παρέμβουμε στο ρόλο του MYC στην επιδιόρθωση του DNA — χωρίς να σταματήσουμε ό,τι κάνει το MYC σε υγιή κύτταρα — μπορεί να είμαστε σε θέση να κάνουμε τα καρκινικά κύτταρα πιο ευάλωτα στη θεραπεία.”
Οι ερευνητές στο OHSU ερευνούν ήδη έναν αναστολέα MYC πρώτης κατηγορίας σε μια δοκιμή “παράθυρο ευκαιρίας”. Σε βραχυπρόθεσμες μελέτες, ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος υποβλήθηκαν σε βιοψίες πριν και μετά τη λήψη του φαρμάκου OMO-103. Ο στόχος είναι να κατανοήσουμε καλύτερα πώς ο αποκλεισμός του MYC αλλάζει τους όγκους σε πραγματικούς ασθενείς.
Η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, Αρ. Βραβείων NCI U01CA294548, U01CA224012, U01CA278923, R01CA186241, R01CA287672, R21CA263996, το Department of Defense Car. Βραβείο Υποτροφίας του Ινστιτούτου Καρκίνου με Προικισμένη Έδρα και Ιππότη. Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν επίσης την τεχνική βοήθεια από το OHSU Advanced Light Microscopy Core και το Flow Cytometry Shared Resource που υποστηρίζεται από το OHSU Knight Cancer Institute.
