Ερευνητές με επικεφαλής τον μεταβολολόγο καθηγητή Timo de Müller στο Helmholtz Munich ανέπτυξαν μια νέα στρατηγική για τη θεραπεία της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου 2. Η προσέγγισή τους χρησιμοποιεί ένα ειδικά σχεδιασμένο υβριδικό μόριο που εκμεταλλεύεται τη γνωστή οδό σηματοδότησης GLP-1/GIP ως σημείο εισόδου στα κύτταρα. Μόλις μπει μέσα, παρέχει μια επιπλέον μεταβολική ένωση όπου χρειάζεται.
Σε εργαστηριακές δοκιμές, τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με αυτή την ένωση έτρωγαν λιγότερη τροφή, έχασαν περισσότερο βάρος και έδειξαν καλύτερο έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα από μια δεδομένη τυπική θεραπεία ελέγχου. Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν ως προκλινική μελέτη στο περιοδικό η φύση.
Περιορισμοί των τρεχουσών θεραπειών που βασίζονται στο GLP-1
Η σύγχρονη θεραπεία με ινκρετίνη, η οποία μιμείται τον φυσικό κορεσμό και τη σηματοδότηση της γλυκόζης του αίματος (GLP-1/GIP), έχει βελτιώσει σημαντικά τις επιλογές θεραπείας για την παχυσαρκία και τον διαβήτη τύπου 2. Ωστόσο, οι ερευνητές αναζητούν τρόπους για να βελτιώσουν αυτές τις θεραπείες. Ένας στόχος είναι να προστεθούν φάρμακα που αλλάζουν τον τρόπο με τον οποίο τα κύτταρα ανταποκρίνονται στην ινσουλίνη, βοηθώντας στη μεταφορά της γλυκόζης από την κυκλοφορία του αίματος στους ιστούς πιο αποτελεσματικά.
Η πρόκληση είναι ότι πολλά από αυτά τα πρόσθετα φάρμακα επηρεάζουν ολόκληρο το σώμα και όχι συγκεκριμένα κύτταρα-στόχους, αυξάνοντας την πιθανότητα παρενεργειών. «Η κατευθυντήρια ερώτηση μας ήταν: Πώς μπορούμε να ενισχύσουμε τη δραστηριότητα της ινκρετίνης χωρίς να δημιουργήσουμε μια δεύτερη, συστηματικά ενεργή πηγή παρενεργειών;» Επικεφαλής της έρευνας Timo D. Müller, διευθυντής του Helmholtz Institute for Diabetes and Obesity (IDO) στο Μόναχο, καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Ludwig Maximilian (LMU) στο Μόναχο και ερευνητής στο Γερμανικό Κέντρο Έρευνας για τον Διαβήτη (DZD).
Σχέδιο «Ετικέτα διεύθυνσης με φορτίο».
Για να λύσει αυτό το πρόβλημα, η ομάδα έχει σχεδιάσει αυτό που περιγράφει ως “ετικέτες διευθύνσεων με φορτίο”. Συνδύασαν χημικά μια γνωστή ένωση με βάση την ινκρετίνη με ένα δεύτερο φάρμακο που ονομάζεται lanifibranor, έναν αγωνιστή pan-PPAR.
Το τμήμα ινκρετίνης συνδέεται με τους υποδοχείς GLP-1 ή GIP στην κυτταρική επιφάνεια, επιτρέποντας στο υβριδικό μόριο να εισέλθει. Μόλις μπει μέσα, το δεύτερο συστατικό ενεργοποιεί το PPAR, το οποίο λειτουργεί ως «διακόπτης» στον κυτταρικό πυρήνα που ρυθμίζει τα γονίδια που εμπλέκονται στο μεταβολισμό του λίπους και του σακχάρου. Αυτός ο σχεδιασμός προορίζεται να συγκεντρώνει το προστιθέμενο μεταβολικό αποτέλεσμα στα κύτταρα που εκφράζουν το GLP-1R/GIPR αντί να το διανέμει σε όλο το σώμα.
Ένας «δούρειος ίππος» προσφέρει χαμηλή δόση
Ουσιαστικά, το μόριο στοχεύει πέντε μονοπάτια ταυτόχρονα. Ενεργοποιεί δύο υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια (GLP-1R και GIPR) και εμπλέκει τρεις «διακόπτες» PPAR μέσα στο κύτταρο. Ο Müller συνέκρινε την ιδέα με έναν «δούρειο ίππο»: το συστατικό ινκρετίνης ανοίγει την πόρτα και δρα μόνο αφού εισέλθουν πρόσθετα φάρμακα στο κύτταρο.
“Ένα σημαντικό πλεονέκτημα είναι η ποσότητα”, λέει ο Muller. «Επειδή το δεύτερο συστατικό δεν χορηγείται χωριστά και συστηματικά, αλλά «ταξιδεύει» με το μέρος της ινκρετίνης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε δόση χαμηλού μεγέθους». Αυτή η στοχευμένη χορήγηση μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα περιορίζοντας παράλληλα τις παρενέργειες που σχετίζονται με την εκτεταμένη έκθεση σε φάρμακα.
Ισχυρές επιδράσεις απώλειας βάρους και σακχάρου στο αίμα σε αρουραίους
Σε ποντίκια με παχυσαρκία που προκαλείται από τη διατροφή, το υβριδικό φάρμακο παρήγαγε σαφή οφέλη. «Τα ζώα έτρωγαν λιγότερο και έχασαν περισσότερο βάρος χωρίς φορτίο από ό,τι με συναγωνιστές GLP-1/GIP», είπε η Δρ Daniela Liskiewicz, επικεφαλής της ομάδας στο IDO και συν-πρώτος συγγραφέας με τον Δρ. Aaron Novikoff. «Όπως φαίνεται στις συγκρίσεις κεφαλής με κεφάλι, το αποτέλεσμα ήταν εν μέρει ισχυρότερο από ό,τι με τα φάρμακα μόνο για το GLP-1».
Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η προσέγγιση κάνει περισσότερα από απλώς να προσθέσει μια άλλη διαδικασία. Με τη σειρά του, αυτό ενισχύει τη συνολική επίδραση της θεραπείας με ινκρετίνη, τουλάχιστον σε ζωικά μοντέλα.
Βελτιωμένος μεταβολισμός και σήματα ασφάλειας
Η θεραπεία έκανε περισσότερα από τη μείωση του σωματικού βάρους. Τα ποντίκια έδειξαν σημάδια βελτιωμένων επιπέδων γλυκόζης στο αίμα και καλύτερης λειτουργίας ινσουλίνης. Με απλά λόγια, η ινσουλίνη ήταν πιο αποτελεσματική στη μεταφορά της γλυκόζης από την κυκλοφορία του αίματος στους ιστούς και το συκώτι απελευθέρωσε λιγότερη γλυκόζη στην κυκλοφορία.
Οι ερευνητές σημείωσαν επίσης ότι οι συχνές γαστρεντερικές παρενέργειες είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται με τα τρέχοντα φάρμακα ινκρετίνης. Είναι σημαντικό ότι δεν εντόπισαν συμπτώματα κατακράτησης υγρών ή αναιμίας, τα οποία είναι γνωστές ανησυχίες σχετικά με τα συστατικά του φαρμάκου.
Προκαταρκτικά αποτελέσματα με πιθανή απώλεια βάρους έξω
Τα δεδομένα δείχνουν επίσης πιθανά οφέλη για την υγεία της καρδιάς και του ήπατος. Ωστόσο, οι ερευνητές τονίζουν ότι τα ευρήματα αυτά προέρχονται από προκλινική μελέτη. Δεν είναι βέβαιο εάν τα ίδια αποτελέσματα θα συμβούν στους ανθρώπους, ειδικά επειδή ο υποδοχέας GIP διαφέρει μεταξύ ποντικών και ανθρώπων.
«Βλέπουμε μια αρχή με ισχυρά αποτελέσματα στα ζωικά μοντέλα — το καθήκον τώρα είναι να βελτιστοποιήσουμε την προσέγγιση για τους ανθρώπους και να την μεταφέρουμε στην κλινική», λέει ο Müller. Σημείωσε ότι η πρόοδος αυτού του έργου θα απαιτήσει συνεργασία με εταίρους του κλάδου.
Σχετικά με τον ερευνητή
Ο καθηγητής Timo D. Müller Helmholtz είναι διευθυντής του Ινστιτούτου για τον Διαβήτη και την Παχυσαρκία (IDO) στο Μόναχο, καθηγητής στο Πανεπιστήμιο Ludwig Maximilian (LMU) στο Μόναχο και ερευνητής στο Γερμανικό Κέντρο Έρευνας για τον Διαβήτη (DZD).