Η φαιντανύλη έχει γίνει ένα από τα πιο θανατηφόρα ναρκωτικά στις Ηνωμένες Πολιτείες. Κάθε χρόνο, η φαιντανύλη και τα σχετικά συνθετικά οπιοειδή ευθύνονται για περισσότερους θανάτους από τα αυτοκινητιστικά ατυχήματα και τη βία με όπλα μαζί. Σε υψηλές δόσεις, αυτά τα φάρμακα διαταράσσουν την κανονική λειτουργία του εγκεφάλου και μπορούν να καταστέλλουν τα σήματα που ελέγχουν την αναπνοή, οδηγώντας συχνά σε θανατηφόρες υπερδοσολογίες. Αν και τα φάρμακα μπορούν να αντιστρέψουν μια υπερδοσολογία, πρέπει να χορηγούνται γρήγορα για να είναι αποτελεσματικά.
Οι ερευνητές της Scripps Research εξερευνούν τώρα μια διαφορετική στρατηγική. Αντί να θεραπεύσουν μια υπερδοσολογία αφού συμβεί, ανέπτυξαν ένα πειραματικό εμβόλιο που έχει σχεδιαστεί για να εμποδίζει τη φαιντανύλη να φτάσει στον εγκέφαλο εξαρχής.
Αποτελέσματα, δημοσιευμένα Journal of Medicinal Chemistryυποδεικνύουν ότι το εμβόλιο μπορεί να παρέχει προστασία όχι μόνο από τη φαιντανύλη αλλά και από ένα ευρύ φάσμα «φαρμάκων σχεδιαστών» που σχετίζονται με τη φαιντανύλη. Αυτές οι τροποποιημένες εκδόσεις δημιουργούνται συχνά για να αυξήσουν την ισχύ ή να βοηθήσουν τους κατασκευαστές να αποφύγουν τον εντοπισμό και τη ρύθμιση.
«Αυτό που μας δείχνει αυτή η μελέτη είναι ότι δεν χρειάζεται να παίζουμε με κάθε νέο συνθετικό επώνυμο ναρκωτικό που εμφανίζεται», είπε ο ανώτερος συγγραφέας Kim Janda, Eli R. Callaway, Κατώτερος Καθηγητής Χημείας Scripps Research.
Μια νέα προσέγγιση στην αντοχή στη φαιντανύλη
Οι επιστήμονες εργάστηκαν για χρόνια σε εμβόλια που πυροδοτούν την παραγωγή αντισωμάτων ικανών να δεσμεύουν τη φαιντανύλη στην κυκλοφορία του αίματος προτού μπορέσει να επηρεάσει τον εγκέφαλο. Το εργαστήριο του Zander έχει αναπτύξει στο παρελθόν υποψήφια εμβόλια που στοχεύουν τόσο τη φαιντανύλη όσο και την ηρωίνη.
Ωστόσο, τα περισσότερα σχέδια εμβολίων βασίζονται στο ίδιο το φάρμακο ή σε ένα μόριο παρόμοιο με αυτό για την εκπαίδευση του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτή η προσέγγιση παρουσιάζει δύο μεγάλες προκλήσεις. Πρώτον, τα εμπλεκόμενα φάρμακα υπόκεινται σε αυστηρές ρυθμίσεις, καθιστώντας την έρευνα και την ανάπτυξη πιο δύσκολη. Δεύτερον, η ανοσολογική απόκριση τείνει να είναι εξαιρετικά συγκεκριμένη, που σημαίνει ότι μπορεί να αναγνωρίσει μόνο το ακριβές φάρμακο που χρησιμοποιείται στο εμβόλιο.
«Καθώς το τοπίο της φαιντανύλης εξελίσσεται, οι φαρμακοποιοί της μαύρης αγοράς έρχονται συνεχώς με νέες εκδόσεις για να περιορίσουν τους κανονισμούς και να αποφύγουν τον εντοπισμό σε τυπικό έλεγχο», είπε ο Janda. «Χρειαζόμαστε αντίμετρα που θα λειτουργήσουν ενάντια σε όλες αυτές τις μελλοντικές παραλλαγές ταυτόχρονα, όχι μόνο ένα κάθε φορά».
Δοκιμή ενός αντισυμβατικού σχεδιασμού εμβολίου
Σε προηγούμενη έρευνα, η ομάδα του Janda ανέπτυξε μια τροποποιημένη μορφή φαιντανύλης που εξάλειψε πολλές από τις επιβλαβείς παρενέργειες του φαρμάκου, διατηρώντας παράλληλα τα αναλγητικά αποτελέσματά του. Για τη νέα μελέτη, οι ερευνητές διερεύνησαν εάν ένα σχετικό μόριο θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως βάση για ένα εμβόλιο.
Το μόριο μοιραζόταν ορισμένες ιδιότητες με τη φεντανύλη αλλά είχε μια θεμελιωδώς διαφορετική δομή πυρήνα.
«Όταν ξεκινήσαμε να δοκιμάζουμε αυτό το μόριο ως συστατικό εμβολίου, πραγματικά δεν ξέραμε αν θα λειτουργούσε», δήλωσε ο Arran Stewart, επιστημονικός συνεργάτης στο εργαστήριο Janda και πρώτος συγγραφέας της μελέτης. “Η συμβατική σοφία λέει ότι για να κάνει το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίσει τη φαιντανύλη, πρέπει να χρησιμοποιήσετε κάτι που μοιάζει με φαιντανύλη. Κάναμε το αντίθετο.”
Για να δοκιμάσει την ιδέα, η ομάδα προσάρτησε το τροποποιημένο μόριο σε μια πρωτεΐνη φορέα και έδωσε σε ποντίκια τέσσερις δόσεις εμβολίου σε μια περίοδο οκτώ εβδομάδων.
Τα αποτελέσματα εξέπληξαν τους ερευνητές. Χωρίς να απαιτείται ακριβής αντιστοίχιση με τη δομή της φεντανύλης, το ανοσοποιητικό σύστημα ανέπτυξε αντισώματα που αναγνώρισαν μια ευρύτερη μοριακή υπογραφή που μοιράζονται πολλές ενώσεις που σχετίζονται με τη φεντανύλη.
Ευρύτερη προστασία έναντι των παραλλαγών της φαιντανύλης
Όταν οι επιστήμονες αξιολόγησαν τα αντισώματα έναντι πολλαπλών σχεδιαστών φαρμάκων φαιντανύλης, το εμβόλιο απέδειξε την ευρεία προστασία που ήλπιζαν να επιτύχουν.
Τα αντισώματα αναγνώρισαν έντονα τη φεντανύλη καθώς και πολλές επικίνδυνες μορφές, όπως η καρφεντανίλ, η Κίνα Λευκή, η ακετυλοφεντανύλη και η φουρανυλφεντανύλη. Ταυτόχρονα, δεν δέσμευαν τα κοινώς χρησιμοποιούμενα ιατρικά οπιοειδή όπως η μορφίνη, η οξυκωδόνη, η ρεμιφεντανίλη και η αλφεντανίλη.
Το προστατευτικό αποτέλεσμα ήταν επίσης εμφανές σε πειράματα σε ζώα. Τα ποντίκια που έλαβαν το εμβόλιο διατήρησαν σχεδόν φυσιολογική αναπνοή ακόμη και μετά τη χορήγηση μιας δόσης φαιντανύλης που κανονικά θα προκαλούσε σοβαρή αναπνευστική καταστολή.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι τα επίπεδα φαιντανύλης στον εγκέφαλο εμβολιασμένων ποντικών ήταν περίπου 70% χαμηλότερα από ό,τι σε ποντίκια που δεν έλαβαν το εμβόλιο.
Πιθανές μελλοντικές εφαρμογές
Το εμβόλιο πρέπει ακόμη να περάσει από κλινικές δοκιμές για να διαπιστωθεί εάν είναι ασφαλές και αποτελεσματικό για τον άνθρωπο. Ωστόσο, η Janda πιστεύει ότι η πλατφόρμα θα μπορούσε τελικά να βοηθήσει στην προστασία των ατόμων που είναι εγγεγραμμένα σε προγράμματα αποκατάστασης κατάχρησης ουσιών και άλλων που αντιμετωπίζουν υψηλό κίνδυνο έκθεσης στη φαιντανύλη.
«Οι δυνατότητες δημόσιας υγείας εδώ είναι σημαντικές», είπε ο Janda «Αλλά το μάθημα είναι επίσης ότι μπορούμε να σχεδιάσουμε εμβόλια που αναγνωρίζουν μια ολόκληρη κατηγορία φαρμάκων, όχι μόνο ένα φάρμακο».
Η μελέτη, με τίτλο “Επαναπροσδιορισμός της ανοσολογικής αναγνώρισης φαρμάκων: Μια ριζικά επανασχεδιασμένη μοριακή αρχιτεκτονική επιτρέπει την ευρεία προστασία κλάσης φεντανύλης”, συντάχθηκε από τους Janda, Stewart, Lisa Eubanks, Bin Zhou και Rachel Steinhardt, όλοι της Scripps Research.
Το έργο υποστηρίχθηκε από το Sadek Family Foundation.