Έχει δημοσιευθεί μελέτη Oncotarget Μια πολλά υποσχόμενη νέα προσέγγιση για την καταπολέμηση του καρκίνου του παγκρέατος εμφανίζεται. Η εργασία, με τίτλο «Αντικαρκινική επίδραση του PCAI στα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος περιλαμβάνει την υπερενεργοποίηση της οδού MAPK και PI3K/AKT», έγινε από τον πρώτο συγγραφέα Kweku Ofosu-Asante και τον αντίστοιχο συγγραφέα Nazarius S. Lamango του Florida A&M University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Florida Institute of Pharmaceut.I.
Το αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου είναι ένας από τους πιο θανατηφόρους καρκίνους. Ένας σημαντικός λόγος είναι ο υψηλός επιπολασμός των μεταλλάξεων KRAS, οι οποίες προάγουν την ανάπτυξη του όγκου και συχνά καθιστούν δύσκολη τη θεραπεία τους. Αν και οι επιστήμονες έχουν αναπτύξει πρόσφατα θεραπείες που στοχεύουν ορισμένες μεταλλάξεις KRAS, πολλοί ασθενείς εξακολουθούν να στερούνται αποτελεσματικών θεραπευτικών επιλογών. Ως αποτέλεσμα, οι ερευνητές συνεχίζουν να αναζητούν θεραπείες που μπορούν να λειτουργήσουν σε ένα ευρύτερο φάσμα καρκίνων που προκαλούνται από το KRAS.
Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές εξέτασαν μια ομάδα πειραματικών ενώσεων που ονομάζονται αναστολείς πολυισοπρενυλιωμένου κυστεϊνυλαμιδίου (PCAIs). Αυτές οι ενώσεις αναπτύχθηκαν αρχικά για να παρεμποδίζουν την ανώμαλη σηματοδότηση KRAS. Χρησιμοποιώντας παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα που φέρουν μεταλλάξεις KRAS, η ομάδα μελέτησε πώς τα PCAI επηρεάζουν τις οδούς σηματοδότησης που εμπλέκονται στην επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, την κίνηση, την εισβολή και την ανάπτυξη του όγκου.
Η πειραματική ένωση επιβραδύνει την κίνηση των καρκινικών κυττάρων
Δύο PCAI που δοκιμάστηκαν έδειξαν ιδιαίτερα ισχυρές αντικαρκινικές επιδράσεις. Οι ερευνητές στη συνέχεια εστίασαν σε μια κορυφαία ένωση γνωστή ως NSL-YHJ-2-27.
Η ένωση μειώνει σημαντικά τη βιωσιμότητα των καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος και περιορίζει έντονα την ικανότητά τους να μεταναστεύσουν. Σε συγκέντρωση μόνο 1 μΜ, το NSL-YHJ-2-27 εμπόδισε τη μετανάστευση σε περισσότερο από το 90% των καρκινικών κυττάρων. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η ένωση θα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει στη μείωση της εξάπλωσης του καρκίνου σε άλλα μέρη του σώματος.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι τα PCAI παρεμβαίνουν σε διάφορες βιολογικές διεργασίες στις οποίες βασίζονται τα καρκινικά κύτταρα για να επιβιώσουν. Η θεραπεία μειώνει τα επίπεδα σημαντικών μονομερών πρωτεϊνών G που εμπλέκονται στην κίνηση και την εισβολή των κυττάρων. Μεταβάλλει επίσης τη δραστηριότητα των γονιδίων που σχετίζονται με την εξέλιξη του όγκου και προκαλεί σημαντική διαταραχή του κυτταροσκελετού της ακτίνης. Ως αποτέλεσμα, τα καρκινικά κύτταρα γίνονται σφαιρικά και χάνουν μεγάλο μέρος της κινητικότητάς τους.
Υπερενεργοποιητικά μονοπάτια σηματοδότησης του καρκίνου
Ένα από τα πιο εκπληκτικά ευρήματα της μελέτης ήταν δύο κύρια μονοπάτια σηματοδότησης που συνδέονται συνήθως με την ανάπτυξη καρκίνου: MAPK και PI3K/AKT.
Αντί να κλείνουν αυτά τα μονοπάτια, τα PCAI γίνονται εξαιρετικά υπερδραστήρια σε αυτά. Αν και αυτές οι οδοί υποστηρίζουν κανονικά την ανάπτυξη του όγκου, η υπερενεργοποίηση μπορεί να αποσταθεροποιήσει τις φυσιολογικές κυτταρικές λειτουργίες και τελικά να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο.
Τα στοιχεία από την έρευνα υποστηρίζουν αυτήν την ερμηνεία. Τα κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με PCAI έχουν αυξημένα επίπεδα δραστικών ειδών οξυγόνου, ενεργοποιημένα ένζυμα κασπάσης, την προ-αποπτωτική πρωτεΐνη BAX και υφίστανται εκτεταμένη απόπτωση, μια μορφή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου.
Αλλαγή γονιδιακής δραστηριότητας και μοντέλα όγκων
Οι ερευνητές διεξήγαγαν επίσης μεταγραφική ανάλυση για να εξετάσουν τις αλλαγές στη γονιδιακή δραστηριότητα μετά τη θεραπεία. Βρήκαν τεράστιες αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση. Πολλά γονίδια που είναι γνωστό ότι έχουν ογκοκατασταλτικές λειτουργίες έγιναν πιο ενεργά, ενώ τα γονίδια που σχετίζονται με την εξέλιξη του καρκίνου και τη μετάσταση έγιναν λιγότερο ενεργά.
Πραγματοποιήθηκαν πρόσθετες δοκιμές χρησιμοποιώντας τρισδιάστατα μοντέλα σφαίρας όγκου, τα οποία μοιάζουν περισσότερο με πραγματικούς όγκους από τις τυπικές κυτταροκαλλιέργειες. Σε αυτά τα μοντέλα, η θεραπεία με PCAI προκάλεσε την κατάρρευση των σφαιροειδών όγκων, τη μείωση της ικανότητάς τους να εισβάλλουν στη μήτρα που μοιάζει με ιστό και αυξάνει τον αριθμό των αποπτωτικών κυττάρων. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι ενώσεις παραμένουν αποτελεσματικές σε πιο ρεαλιστικά περιβάλλοντα όγκου.
“Μια κατηγορία τέτοιων πολλά υποσχόμενων παραγόντων είναι τα PCAI που σχεδιάστηκαν για να στοχεύουν ογκογονικές πρωτεΐνες G με τρόπο διαφορετικό από τα φάρμακα που στοχεύουν το KRASG12C.”
Πιθανό όφελος για πολλαπλές μεταλλάξεις KRAS
Σύμφωνα με τους ερευνητές, μια από τις πιο αξιοσημείωτες πτυχές των ευρημάτων είναι ότι τα PCAI φαίνεται να είναι σε θέση να στοχεύουν καρκινικά κύτταρα που οδηγούνται από διαφορετικές μεταλλάξεις KRAS αντί να εστιάζουν σε μία μόνο μεταλλαγμένη μορφή. Αυτή η ευρεία δραστηριότητα μπορεί να βοηθήσει στην αντιμετώπιση ορισμένων από τους περιορισμούς των τρεχουσών θεραπειών που στοχεύουν στο KRAS.
Συνολικά, μελέτες έχουν δείξει ότι τα PCAI μπορούν να παράγουν ισχυρά αντικαρκινικά αποτελέσματα διαταράσσοντας σημαντικά δίκτυα σηματοδότησης στα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος, αυξάνοντας το οξειδωτικό στρες και ενεργοποιώντας την απόπτωση. Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν περαιτέρω έρευνα για το PCAI ως πιθανή θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος και άλλους καρκίνους που προκαλούνται από μεταλλάξεις KRAS.
