Οι επιστήμονες εντόπισαν μια νέα ευπάθεια σε κακοήθη κύτταρα «όπως ζόμπι» που θα μπορούσε να ανοίξει την πόρτα σε καλύτερες θεραπείες καρκίνου και θεραπείες για ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Αυτά τα κύτταρα, γνωστά ως γηρασμένα κύτταρα, επιβιώνουν σε μια εύθραυστη κατάσταση παράγοντας μεγάλες ποσότητες προστατευτικών πρωτεϊνών που τα εμποδίζουν να πεθάνουν. Ερευνητές στο MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS) και στο Imperial College του Λονδίνου ανακάλυψαν ότι η αφαίρεση αυτής της προστασίας μπορεί να αναγκάσει τα κύτταρα να αυτοκαταστραφούν, προσφέροντας μια πολλά υποσχόμενη νέα στρατηγική θεραπείας.
Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι αυτή η προσέγγιση μπορεί να λειτουργήσει παράλληλα με τη χημειοθεραπεία και άλλες υπάρχουσες θεραπείες καρκίνου για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων των ασθενών.
Γιατί τα γηρασμένα «κύτταρα ζόμπι» είναι επικίνδυνα
Ο καρκίνος εμφανίζεται όταν τα κύτταρα διαιρούνται ανεξέλεγκτα. Ωστόσο, πολλοί όγκοι περιέχουν επίσης γηρασμένα κύτταρα, τα οποία δεν διαιρούνται πλέον αλλά παραμένουν εξαιρετικά ενεργά με επιβλαβείς τρόπους. Η χημειοθεραπεία συχνά αυξάνει τον αριθμό αυτών των κυττάρων επειδή έχει σχεδιαστεί για να σταματήσει γρήγορα την ανάπτυξη του όγκου.
Αν και τα κύτταρα-φρουροί δεν αναπτύσσουν άμεσα όγκους, απελευθερώνουν μόρια που μπορούν να βλάψουν τον κοντινό ιστό, να προάγουν την εξάπλωση του καρκίνου και να πυροδοτήσουν επιβλαβή δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτά τα κύτταρα συνδέονται επίσης με καταστάσεις γήρανσης όπως η ίνωση. Λόγω του ρόλου τους στις ασθένειες, οι επιστήμονες ενδιαφέρονται όλο και περισσότερο για την ανάπτυξη φαρμάκων που εξαλείφουν ειδικά τα γηρασμένα κύτταρα.
Η Mariantonieta D’Ambrosio, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο LMS και επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης που δημοσιεύτηκε στο Nature Cell Biology, εξήγησε το σκεπτικό πίσω από τη μελέτη.
Το Sencent θεωρήθηκε θετικό για μεγάλο χρονικό διάστημα, επειδή τα γηρασμένα κύτταρα δεν πολλαπλασιάζονται, που είναι το κύριο χαρακτηριστικό του καρκίνου. Επειδή η φυσιολογική χημειοθεραπεία προκαλεί γήρανση, η οποία αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, οπότε ο όγκος δεν μεγαλώνει. περισσότερη επιθετικότητα στον όγκο, προσπαθήσαμε να βρούμε κάποια φάρμακα που ήταν σε θέση να σκοτώσουν τα γηρασμένα κύτταρα».
Έλεγχος 10.000 υποψηφίων ναρκωτικών
Για να αναζητήσουν πιθανές θεραπείες, οι ερευνητές εξέτασαν 10.000 διαφορετικές ενώσεις τόσο σε γηρασμένα όσο και σε υγιή κύτταρα. Δουλεύοντας με συναδέλφους στο τμήμα ιατρικής χημείας της Imperial, εστίασαν σε μια ομάδα μορίων γνωστών ως «ομοιοπολικές ενώσεις».
Αυτές οι ενώσεις μπορούν μόνιμα να προσκολληθούν σε πρωτεΐνες-στόχους, επιτρέποντας στους επιστήμονες να μπλοκάρουν πρωτεΐνες που κάποτε θεωρούνταν αδύνατο να στοχευθούν με φάρμακα. Η ομάδα αναζήτησε ενώσεις που σκοτώνουν επιλεκτικά τα γηρασμένα κύτταρα ενώ αφήνουν τα φυσιολογικά κύτταρα σχετικά άθικτα. Τα φάρμακα με αυτό το αποτέλεσμα ονομάζονται «σενολυτικές» θεραπείες.
Αφού μείωσαν τη λίστα σε τέσσερις πολλά υποσχόμενους υποψηφίους, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι και οι τρεις ενώσεις στόχευαν την ίδια πρωτεΐνη, που ονομάζεται GPX4.
Στόχευση GPX4 και Ferroptosis
Το GPX4 βοηθά στην προστασία των κυττάρων από τη φερρόπτωση, μια μορφή κυτταρικού θανάτου που σχετίζεται με υψηλά επίπεδα σιδήρου και βλάπτοντας τα «αντιδραστικά είδη οξυγόνου». Πρόσφατες μελέτες έχουν προτείνει ότι τα γηρασμένα κύτταρα είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στη φερρόπτωση, καθιστώντας τα ελκυστικό στόχο για νέες θεραπείες.
“Πρόσφατες εργασίες έδειξαν αυτή την τάση των γηρασμένων κυττάρων για φερρόπτωση, αλλά αυτή είναι μια νέα ευπάθεια γήρανσης. Αυτό μας δίνει την ευκαιρία να το εκμεταλλευτούμε. Έτσι τώρα βρίσκεται σε εξέλιξη έρευνα για να βρεθούν σενολυτικά φάρμακα για να σκοτώσουν κύτταρα μέσω φερρόπτωσης”, λέει η Mariantonieta.
Τα ευαίσθητα κύτταρα φαίνεται να επιβιώνουν παράγοντας ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα GPX4 για να αντιμετωπίσουν επικίνδυνες συνθήκες μέσα στο κύτταρο. Οι ερευνητές το συνέκριναν με τη λήψη παυσίπονων ενώ θεραπεύουν έναν τραυματισμένο αστράγαλο. Η υποκείμενη βλάβη παραμένει, αλλά τα συμπτώματα καταστέλλονται προσωρινά.
Μπλοκάροντας το GPX4, το πειραματικό φάρμακο αφαιρεί την προστατευτική ασπίδα του κυττάρου. Χωρίς αυτή την άμυνα, η φερρόπτωση γίνεται αναπόφευκτη, προκαλώντας τον θάνατο των γηρασμένων κυττάρων.
Ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε μοντέλα καρκίνου
Οι ερευνητές εξέτασαν το φάρμακο σε τρία διαφορετικά μοντέλα καρκίνου σε ποντίκια και παρατήρησαν βελτιωμένα αποτελέσματα σε όλα. Η θανάτωση των γηρασμένων κυττάρων μειώνει το μέγεθος του όγκου και αυξάνει την επιβίωση.
Ο καθηγητής Jesus Gill, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης και επικεφαλής της ομάδας γήρανσης του LMS, είπε ότι το επόμενο βήμα είναι να κατανοήσουμε πώς η θεραπεία επηρεάζει το ανοσοποιητικό σύστημα.
“Σε μοντέλα ποντικών είδαμε ότι αυτά τα φάρμακα μείωσαν το μέγεθος του όγκου και βελτίωσαν την επιβίωση. Τώρα πρέπει να εξετάσουμε την επίδραση στο ανοσοποιητικό σύστημα. Αφυπνίζει η βελτίωση την “καλή πλευρά” του ανοσοποιητικού συστήματος (Τ κύτταρα, κύτταρα φυσικών φονέων) που βοηθούν στην εξόντωση όγκων;” Ο καθηγητής Jesus Gill, ανώτερος συγγραφέας και επικεφαλής της ομάδας γήρανσης του LMS, είπε: “Μόλις μάθουμε περισσότερα, το επόμενο βήμα είναι να κατανοήσουμε ποιοι τύποι καρκινικών κυττάρων ή συγκεκριμένοι ασθενείς μπορεί να ανταποκριθούν καλύτερα σε αυτή τη θεραπεία. Για παράδειγμα, εάν ένας ασθενής που λαμβάνει χημειοθεραπεία υπερεκφράζει το GPX4, μπορείτε να χρησιμοποιήσετε αυτήν την προσέγγιση με υπάρχοντα φάρμακα για να βελτιώσετε την αποτελεσματικότητα.”
Οι ερευνητές πιστεύουν ότι η τεχνική θα μπορούσε να είναι ένα σημαντικό συμπλήρωμα στη χημειοθεραπεία και την ανοσοθεραπεία, στοχεύοντας ένα μέρος της βιολογίας του καρκίνου που έχει σε μεγάλο βαθμό παραβλεφθεί.
Η Mariantonieta λέει ότι η δυνατότητα υπερβαίνει μια ενιαία θεραπευτική προσέγγιση: «Η στοχευμένη γήρανση είναι μια τεράστια ευκαιρία για τη θεραπεία του καρκίνου και τελικά θα μπορούσε να παίξει έναν υποστηρικτικό ρόλο εκτός από τη χημειοθεραπεία και την ανοσοθεραπεία».
Επιστήμονες από πολλά άλλα ιδρύματα συνέβαλαν επίσης στη μελέτη, συμπεριλαμβανομένου του Ινστιτούτου Ογκολογικής Έρευνας (IOR) στην Bellinzona της Ελβετίας και του Ερευνητικού Κέντρου M3 στο Πανεπιστήμιο του Tübingen, Γερμανία.
