Μια μελέτη που δημοσιεύτηκε πρόσφατα Oncoscience Βρίσκει μια πιθανή νέα προσέγγιση για τη θεραπεία του γλοιοβλαστώματος, μιας επιθετικής μορφής καρκίνου του εγκεφάλου που είναι εξαιρετικά δύσκολο να αντιμετωπιστεί. Η εργασία τιτλοφορείται «Επιλεκτική διείσδυση αιματοεγκεφαλικού φραγμού και στόχευση όγκου της νιτροσυλοβαλαμίνης στο γλοιοβλάστωμα: Φαρμακοκινητική, Κατανομή Ιστού και Συνεργιστική Δραστηριότητα με TRAIL και Temozolomide».
Η μελέτη διεξήχθη από την Nitric Oxide Services, LLC και τον πρώτο και αντίστοιχο συγγραφέα Joseph A. Bauer του Cleveland Clinic Foundation Tassig Cancer Center. Η ομάδα ερεύνησε τη νιτροσυλκοβαλαμίνη (NO-Cbl), μια τροποποιημένη μορφή βιταμίνης Β12 που απελευθερώνει μονοξείδιο του αζώτου, για να προσδιορίσει εάν θα μπορούσε να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB) και να συσσωρευτεί επιλεκτικά σε όγκους γλοιοβλαστώματος.
Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM) είναι ένας από τους πιο θανατηφόρους και ανθεκτικούς στη θεραπεία καρκίνους του εγκεφάλου. Ακόμη και με χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία, οι ασθενείς συνήθως επιβιώνουν λιγότερο από 15 μήνες μετά τη διάγνωση. Ένας σημαντικός παράγοντας είναι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός, μια προστατευτική δομή που εμποδίζει πολλά φάρμακα να φτάσουν στον ιστό όγκου στον εγκέφαλο.
Δοκιμάζεται θεραπεία καρκίνου του εγκεφάλου με βάση τη βιταμίνη Β12
Για την αξιολόγηση του NO-Cbl, οι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει διάφορες πειραματικές μεθόδους. Αυτό περιλαμβάνει δοκιμή της ένωσης έναντι καρκινικών κυττάρων στο πάνελ κυτταρικής γραμμής ανθρώπινου όγκου NCI-60, διεξαγωγή φαρμακοκινητικών μελετών σε ποντίκια με όγκους γλοιοβλαστώματος και δοκιμή του τρόπου λειτουργίας του NO-Cbl με άλλες θεραπείες σε κυτταρικές σειρές ανθρώπινου γλοιοβλαστώματος.
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το NO-Cbl έχει αντικαρκινική δράση σε ένα ευρύ φάσμα τύπων καρκίνου. Τα καρκινικά κύτταρα που προέρχονται από το κεντρικό νευρικό σύστημα εμφανίζουν ένα μέτριο επίπεδο ευαισθησίας στη θεραπεία.
Διέλευση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και στόχευση όγκων
Ένα από τα πιο σημαντικά ευρήματα της μελέτης προήλθε από πειράματα σε ζώα. Αφού χορηγηθεί συστηματικά, το NO-Cbl διασχίζει επιτυχώς τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και κατά προτίμηση συσσωρεύεται στον ιστό γλοιοβλαστώματος.
Οι ερευνητές βρήκαν επίσης στοιχεία ότι η ένωση ήταν ενεργή στους όγκους για μεγάλο χρονικό διάστημα. Τα επίπεδα νιτρικών στον ιστό όγκου παραμένουν υψηλά για τουλάχιστον 24 ώρες μετά τη θεραπεία, ενώ τα επίπεδα νιτρικών στον φυσιολογικό ιστό μειώνονται πιο γρήγορα. Αυτό το μοτίβο υποδηλώνει ότι το NO-Cbl μπορεί να διατηρείται εντός του όγκου και να παρέχει απευθείας νιτρικό οξείδιο στο μικροπεριβάλλον του όγκου.
Τα Σχήματα 2 και 3 της μελέτης (σελίδες 3-4) δείχνουν σταθερά επίπεδα νιτρικών και σχετιζόμενων με την κοβαλαμίνη μεταβολιτών στον ιστό του όγκου του εγκεφάλου σε σύγκριση με άλλα όργανα, υποστηρίζοντας περαιτέρω την εκλεκτική συσσώρευση στο γλοιοβλάστωμα.
Βελτιωμένη αποτελεσματικότητα με τις υπάρχουσες θεραπείες γλοιοβλαστώματος
Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης εάν το NO-Cbl θα μπορούσε να βελτιώσει την απόδοση των καθιερωμένων θεραπειών γλοιοβλαστώματος.
Σε εργαστηριακές μελέτες που χρησιμοποιούν κύτταρα γλοιοβλαστώματος U87 και D54, ο συνδυασμός NO-Cbl με TRAIL ή τεμοζολομίδη οδήγησε σε πολύ ισχυρότερη καταστολή της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων σε σχέση με οποιαδήποτε θεραπεία που επιτεύχθηκε μόνη της. Η πρόσθετη ανάλυση επιβεβαίωσε συνεργιστικές αλληλεπιδράσεις σε πολλαπλά εύρη δόσεων.
«Αυτή η πιλοτική μελέτη δείχνει ότι το NO-Cbl διασχίζει το BBB, συσσωρεύεται επιλεκτικά στον ιστό του όγκου του εγκεφάλου και συνεργάζεται με καθιερωμένες και πειραματικές θεραπείες γλοιοβλαστώματος».
Δυνατότητα υπέρβασης της αντίστασης στη θεραπεία
Σύμφωνα με τους συγγραφείς, το NO-Cbl μπορεί επίσης να βοηθήσει στην εξουδετέρωση πολλών βιολογικών διεργασιών που επιτρέπουν στους όγκους του γλοιοβλαστώματος να γίνουν ανθεκτικοί στη θεραπεία.
Προηγούμενες μελέτες που αναφέρονται στο έγγραφο έδειξαν ότι το NO-Cbl μπορεί να προάγει την απόπτωση μέσω της ενεργοποίησης της κασπάσης-8, να καταστέλλει τη σηματοδότηση επιβίωσης NF-κB και να ενισχύσει τη σηματοδότηση του υποδοχέα TRAIL μέσω της S-νιτροζυλίωσης. Μαζί, αυτές οι επιδράσεις μπορεί να κάνουν τα κύτταρα του γλοιοβλαστώματος να ανταποκρίνονται περισσότερο στη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των όγκων που έχουν αναπτύξει αντίσταση στην τεμοζολομίδη.
Προκαταρκτικά αποτελέσματα με περαιτέρω έρευνα
Οι συγγραφείς τονίζουν ότι αυτά τα αποτελέσματα προέρχονται από μια πιλοτική μεταφραστική μελέτη και ότι απαιτείται περαιτέρω έρευνα προτού η μέθοδος μπορεί να εξεταστεί για κλινική χρήση.
Οι μελλοντικές μελέτες αναμένεται να επικεντρωθούν στην ορθοτοπική επικύρωση, στη βελτιστοποίηση των στρατηγικών δοσολογίας, στην παρακολούθηση της δραστηριότητας του μονοξειδίου του αζώτου για μεγάλες χρονικές περιόδους και στη διερεύνηση των υποκείμενων μηχανισμών σε πρόσθετα μοντέλα όγκων του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Συνολικά, τα αποτελέσματα παρέχουν προκαταρκτικά στοιχεία ότι ένας δότης νιτρικού οξειδίου με βάση την κοβαλαμίνη μπορεί να αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη νέα στρατηγική για τη θεραπεία του γλοιοβλαστώματος. Συνδυάζοντας τη διείσδυση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, την επιλεκτική στόχευση όγκου και την ενισχυμένη δραστηριότητα παράλληλα με τις υπάρχουσες θεραπείες, το NO-Cbl μπορεί να προσφέρει έναν νέο τρόπο για τη βελτίωση της χορήγησης φαρμάκων και την καταπολέμηση της αντίστασης στη θεραπεία σε έναν από τους πιο απαιτητικούς καρκίνους στη νευρο-ογκολογία.
