Οι ερευνητές του Stanford Medicine εντόπισαν ένα φυσικό μόριο που μπορεί να καταστείλει την όρεξη και να μειώσει το σωματικό βάρος με τρόπο παρόμοιο με τη σεμαγλουτίδη, το δραστικό συστατικό του Ozempic. Σε μελέτες σε ζώα, το μόριο φάνηκε επίσης να αποφεύγει πολλά προβλήματα που σχετίζονται με το φάρμακο, όπως ναυτία, δυσκοιλιότητα και σημαντική μυϊκή απώλεια.
Το μόριο, γνωστό ως BRP, λειτουργεί μέσω μιας διαφορετικής αλλά σχετικής μεταβολικής οδού και ενεργοποιεί μια ξεχωριστή ομάδα νευρώνων στον εγκέφαλο. Αυτή η διαφορά μπορεί να το κάνει πιο ακριβές εργαλείο για τον έλεγχο της όρεξης και του σωματικού βάρους.
Μια πιο στοχευμένη προσέγγιση για τον έλεγχο της όρεξης
«Οι υποδοχείς που στοχεύουν η σεμαγλουτίδη βρίσκονται στον εγκέφαλο αλλά και στο έντερο, το πάγκρεας και άλλους ιστούς», δήλωσε η Katrin Svensson, PhD, επίκουρη καθηγήτρια παθολογίας. “Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο το Ozempic έχει ένα ευρύ φάσμα επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της επιβράδυνσης της κίνησης της τροφής μέσω του πεπτικού συστήματος και της μείωσης των επιπέδων σακχάρου στο αίμα. Αντίθετα, το BRP δρα ειδικά στον υποθάλαμο, ο οποίος ρυθμίζει την όρεξη και το μεταβολισμό.”
Ο υποθάλαμος είναι μια μικρή περιοχή βαθιά στον εγκέφαλο που βοηθά στη ρύθμιση της όρεξης, της θερμοκρασίας του σώματος, της ορμονικής δραστηριότητας και της χρήσης ενέργειας. Επειδή η BRP φαίνεται να δρα κυρίως σε αυτήν την περιοχή, μπορεί να επηρεάσει την όρεξη χωρίς να επηρεάζει αλλού στο σώμα.
Ο Svensson συνίδρυσε μια εταιρεία που σχεδιάζει να ξεκινήσει κλινικές δοκιμές του μορίου σε ανθρώπους στο εγγύς μέλλον.
Ο Svensson είναι ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης, η οποία δημοσιεύτηκε στις 5 Μαρτίου στο Nature. Η ανώτερη ερευνήτρια Laetitia Coassolo, PhD, είναι η κύρια συγγραφέας της μελέτης.
Η τεχνητή νοημοσύνη αποκαλύπτει κρυμμένα πεπτίδια
Η ανακάλυψη βασίστηκε σε μεγάλο βαθμό στην τεχνητή νοημοσύνη, η οποία επέτρεψε στους ερευνητές να αναζητήσουν μια ομάδα πρωτεϊνών γνωστών ως προορμόνες.
Οι προορμόνες είναι ανενεργά πρόδρομα μόρια. Δεν εκτελούν την τελική βιολογική τους λειτουργία έως ότου τα ένζυμα τα διασπάσουν σε μικρότερα κομμάτια που ονομάζονται πεπτίδια. Ορισμένα από αυτά τα πεπτίδια ενεργούν στη συνέχεια ως ορμόνες, μεταφέροντας σήματα που επηρεάζουν το μεταβολισμό, την όρεξη και άλλες πολύπλοκες διεργασίες στον εγκέφαλο και σε όλο το σώμα.
Μια μοναδική προορμόνη μπορεί να διασπαστεί με διάφορους τρόπους, δημιουργώντας πολλά πιθανά πεπτίδια. Βιολογικά σημαντικές είναι δύσκολο να βρεθούν επειδή οι πραγματικές πεπτιδικές ορμόνες είναι σχετικά σπάνιες και μπορεί να θάβονται ανάμεσα σε κοινά θραύσματα που παράγονται κατά την κανονική επεξεργασία και διάσπαση πρωτεΐνης.
Οι παραδοσιακές εργαστηριακές μέθοδοι μπορούν να απομονώσουν και να αναγνωρίσουν πεπτίδια, αλλά η διαδικασία μπορεί να δημιουργήσει μεγάλες ποσότητες δεδομένων. Οι ερευνητές μπορεί να χρειαστεί να ταξινομήσουν χιλιάδες μόρια για να βρουν μερικά που έχουν ουσιαστική επίδραση.
Η αναζήτηση νέων μεταβολικών σημάτων
Η ομάδα εστίασε σε ένα ένζυμο που ονομάζεται προορμόνη κονβερτάση 1/3. Αυτό το ένζυμο κόβει τις προορμόνες σε συγκεκριμένες αλληλουχίες αμινοξέων και στο παρελθόν είχε συνδεθεί με την παχυσαρκία στους ανθρώπους.
Ένα από τα πεπτίδια που παράγονται μέσω αυτής της διαδικασίας είναι το πεπτίδιο 1 που μοιάζει με γλυκαγόνο ή GLP-1. Το GLP-1 βοηθά στη ρύθμιση της όρεξης και του σακχάρου στο αίμα και η σεμαγλουτίδη δρα αντιγράφοντας τα αποτελέσματά της στο σώμα.
Οι ερευνητές υποστήριξαν ότι το ίδιο ένζυμο θα μπορούσε να παράγει άλλα πεπτίδια που επηρεάζουν την ενεργειακή ισορροπία και την όρεξη. Για να τα βρουν, στράφηκαν στην τεχνητή νοημοσύνη.
Προγνωστικά πεπτιδίων
Αντί να εξάγουν με το χέρι πρωτεΐνες και πεπτίδια από τον ιστό και στη συνέχεια να χρησιμοποιούν μεθόδους όπως η φασματομετρία μάζας για τον εντοπισμό μεγάλου αριθμού μορίων, οι ερευνητές ανέπτυξαν έναν αλγόριθμο υπολογιστή που ονομάζεται Peptide Predictor.
Το πρόγραμμα έψαξε και τα 20.000 ανθρώπινα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες για τους τύπους θέσεων όπου η προορμόνη κονβερτάσες συνήθως κόβει πρωτεΐνες. Στη συνέχεια, οι ερευνητές περιόρισαν την αναζήτηση σε γονίδια που παράγουν πρωτεΐνες που εκκρίνονται έξω από το κύτταρο, ένα κοινό χαρακτηριστικό των ορμονών και που περιέχουν τουλάχιστον τέσσερις πιθανές θέσεις διάσπασης.
Αυτή η διαδικασία μείωσε το πεδίο σε 373 προορμόνες, δίνοντας στην ομάδα μια πολύ πιο διαχειρίσιμη ομάδα για διερεύνηση.
«Ο αλγόριθμος ήταν απολύτως βασικός για την αναζήτησή μας», λέει ο Svensson.
Το Peptide Predictor προέβλεψε ότι η προορμόνη κονβερτάση 1/3 θα μπορούσε να δημιουργήσει 2.683 διαφορετικά πεπτίδια από αυτές τις 373 πρωτεΐνες. Οι Coassolo και Svensson επικεντρώθηκαν στη συνέχεια σε ακολουθίες που φαινόταν να επηρεάζουν τον εγκέφαλο.
Επέλεξαν 100 πεπτίδια, συμπεριλαμβανομένου του GLP-1, και εξέτασαν αν μπορούσαν να διεγείρουν κύτταρα όπως οι νευρώνες που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο.
Ένα μικρό πεπτίδιο με μεγάλο αποτέλεσμα
Όπως αναμενόταν, το GLP-1 ενεργοποίησε έντονα νευρωνικά κύτταρα, αυξάνοντας τη δραστηριότητά τους σε τρεις φορές το επίπεδο που παρατηρείται σε κύτταρα ελέγχου που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία.
Ένα πολύ μικρότερο πεπτίδιο παρήγαγε μια ακόμη πιο δραματική απόκριση. Φτιαγμένο από μόλις 12 αμινοξέα, αύξησε τη νευρωνική δραστηριότητα δέκα φορές σε σύγκριση με τους ελέγχους.
Οι ερευνητές ονόμασαν το πεπτίδιο BRP από τη μητρική του προορμόνη, BPM/ρετινοϊκό οξύ που επάγεται από το νευρικό ειδικό 2, ή BRINP2 (BRINP2-related-peptide).
Τα αμινοξέα είναι τα βασικά δομικά στοιχεία των πρωτεϊνών και των πεπτιδίων. Ένα μόριο που αποτελείται μόνο από 12 από αυτές είναι εξαιρετικά μικρό σε σύγκριση με τις περισσότερες πρωτεΐνες πλήρους μήκους, ωστόσο η BRP παρήγαγε την ισχυρότερη απόκριση σε πρώιμες κυτταρικές δοκιμές.
Η πρόσληψη τροφής μειώνεται έως και 50%
Στη συνέχεια, οι ερευνητές δοκίμασαν το BRP σε άπαχα ποντίκια και χοιρίδια (τα οποία αντικατοπτρίζουν περισσότερο τον ανθρώπινο μεταβολισμό και τα διατροφικά πρότυπα από τα ποντίκια).
Μια ενδομυϊκή ένεση που δόθηκε πριν από τη σίτιση μείωσε την πρόσληψη τροφής έως και 50% και στα δύο είδη την επόμενη ώρα.
Η ομάδα έκανε επίσης καθημερινές ενέσεις BRP σε παχύσαρκα ποντίκια για 14 ημέρες. Κατά μέσο όρο, τα ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία έχασαν 3 γραμμάρια, σχεδόν το σύνολο της απώλειας προέρχεται από το σωματικό λίπος. Τα ποντίκια στην ομάδα ελέγχου κέρδισαν περίπου 3 γραμμάρια την ίδια περίοδο.
Τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία παρουσίασαν επίσης βελτιωμένη ανοχή στη γλυκόζη και στην ινσουλίνη. Αυτά τα μέτρα αντικατοπτρίζουν πόσο αποτελεσματικά το σώμα ρυθμίζει το σάκχαρο στο αίμα και ανταποκρίνεται στην ινσουλίνη, την ορμόνη που βοηθά στη μεταφορά της γλυκόζης από την κυκλοφορία του αίματος στα κύτταρα.
Δεν υπάρχουν εμφανή σημάδια κοινών παρενεργειών
Οι δοκιμές συμπεριφοράς δεν βρήκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ζώων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία και των ζώων που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία ως προς την κίνηση, την κατανάλωση νερού, τη συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος ή την παραγωγή κοπράνων.
Η απουσία αλλαγών στην παραγωγή κοπράνων είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτη επειδή η σεμαγλουτίδη μπορεί να επιβραδύνει την πέψη και να προκαλέσει δυσκοιλιότητα. Οι ερευνητές δεν παρατήρησαν αντιδράσεις που σχετίζονται με ναυτία ή σημαντική μυϊκή βλάβη που σχετίζεται με ορισμένες υπάρχουσες θεραπείες απώλειας βάρους.
Πρόσθετες μετρήσεις της εγκεφαλικής δραστηριότητας και της λειτουργίας του σώματος δείχνουν ότι η BRP δρα μέσω μεταβολικών και νευρωνικών μονοπατιών διαφορετικών από εκείνες που ενεργοποιούνται από το GLP-1 ή τη σεμαγλουτίδη.
Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το BRP μπορεί να μειώσει την όρεξη μέσω μιας πιο στοχευμένης βιολογικής οδού, αν και τα αποτελέσματα περιορίζονται στα ζώα.
Ερωτήσεις πριν από ανθρώπινες δοκιμές
Οι ερευνητές εργάζονται τώρα για να εντοπίσουν υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας που συνδέονται με το BRP. Οι υποδοχείς είναι μοριακές δομές που λαμβάνουν σήματα από ορμόνες, φάρμακα και άλλους χημικούς αγγελιοφόρους. Ο προσδιορισμός των υποδοχέων που χρησιμοποιεί το BRP θα βοηθήσει τους επιστήμονες να κατανοήσουν ακριβώς πώς το πεπτίδιο αλλάζει την όρεξη και το μεταβολισμό.
Η ομάδα θέλει να χαρτογραφήσει ολόκληρη τη σειρά των γεγονότων που συμβαίνουν μετά τη δέσμευση του BRP στον στόχο του.
Μια άλλη πρόκληση είναι η διάρκεια. Τα μικρότερα πεπτίδια συχνά διασπώνται γρηγορότερα στο σώμα, γεγονός που μπορεί να ελαχιστοποιήσει τις επιπτώσεις τους. Οι ερευνητές διερευνούν τρόπους για να κάνουν το BRP να διαρκέσει περισσότερο, έτσι ώστε, εάν τελικά λειτουργήσει σε ανθρώπους, να μπορεί να χορηγηθεί σε ένα πιο πρακτικό πρόγραμμα.
«Η έλλειψη αποτελεσματικών φαρμάκων για τη θεραπεία της παχυσαρκίας στους ανθρώπους αποτελεί πρόβλημα εδώ και δεκαετίες», λέει ο Svensson. “Προηγούμενες δοκιμές που κάναμε δεν έχουν συγκρίνει την ικανότητα της σεμαγλουτίδης να μειώνει την όρεξη και το σωματικό βάρος. Μας ενδιαφέρει πολύ να μάθουμε αν είναι ασφαλές και αποτελεσματικό στους ανθρώπους.”
Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Μπέρκλεϋ. Πανεπιστήμιο της Μινεσότα; και το Πανεπιστήμιο της Βρετανικής Κολομβίας συνέβαλαν σε αυτό το έργο.
Η έρευνα υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (επιχορηγεί R01DK125260, P30DK116074, K99AR081618 και GM113854), το Μεταφραστικό Ερευνητικό Πρόγραμμα SPARK του Stanford, το Stanford Bio-X, την Αμερικανική Ένωση Έρευνας για την Υγεία για την Υγεία του Στάνφορντ, την Αμερικανική Ένωση Έρευνας για την Υγεία του Στάνφορντ. Χρηματοδοτείται από το σωματείο. Βραβείο υποτροφίας, Carlsberg Foundation και Wu Tsai Human Performance Alliance.
Οι Svensson και Coassolo είναι εφευρέτες σε διπλώματα ευρεσιτεχνίας που σχετίζονται με πεπτίδια BRP για μεταβολικές διαταραχές. Ο Svensson είναι συνιδρυτής της Merrifield Therapeutics.
