Φανταστείτε μια μικρή φωτιά να ξεσπά σε μια γωνιά της κουζίνας σας. Με τον κατάλληλο πυροσβεστήρα, μπορεί να μπορέσετε να τον σβήσετε γρήγορα. Αντίθετα, το σύστημα καταιωνιστήρων ενεργοποιεί και πλημμυρίζει ολόκληρο το σπίτι, μετατρέποντας ένα περιορισμένο πρόβλημα σε τεράστια ζημιά.
Οι ερευνητές λένε ότι κάτι παρόμοιο μπορεί να συμβαίνει στον εγκέφαλο ατόμων με νόσο Αλτσχάιμερ. Οι πλάκες αμυλοειδούς, οι κολλώδεις σφιγκτήρες πρωτεΐνης που συσσωρεύονται στον εγκέφαλο, είναι σαν φωτιά. Η μικρογλοία, τα μόνιμα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του εγκεφάλου, λειτουργούν σαν ψεκαστήρες. Η απάντησή τους έχει σκοπό να προστατεύσει τον εγκέφαλο, αλλά μπορεί να καταλήξει να επιδεινώσει την κατάσταση.
Μια ομάδα στο Πανεπιστήμιο του Κεντάκι εντόπισε τώρα αυτήν την επιβλαβή διαδικασία για πρώτη φορά και έδειξε έναν τρόπο να τη σταματήσει.
Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος στον εγκέφαλο συνδέονται με την απώλεια ύπνου στη νόσο του Αλτσχάιμερ
Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Dr Αλτσχάιμερ και άνοιαShannon L., Αναπληρωτής Καθηγητής Φυσιολογίας στο Ιατρικό Κολλέγιο του Ηνωμένου Βασιλείου. Ο Macaulay, Ph.D., και ο πρώτος συγγραφέας Nicholas J. Ερευνητές με επικεφαλής τον Constantino, PhD, έναν πρόσφατο διδακτορικό απόφοιτο του Ηνωμένου Βασιλείου, ανακάλυψαν ότι η μικρογλοία είναι ο κύριος παράγοντας απώλειας ύπνου σε ζωικά μοντέλα με Αλτσχάιμερ.
Όταν οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα φάρμακο για να εξαλείψουν προσωρινά τα περισσότερα από αυτά τα κύτταρα, τα ζώα ανέκτησαν περισσότερες από δύο ώρες ύπνου την ημέρα. Το εύρημα δείχνει έναν πιθανό νέο στόχο θεραπείας για τη νόσο, τον οποίο ο Macaulay αποκαλεί «μετατόπιση παραδείγματος».
Οι επιστήμονες στο παρελθόν απέδιδαν την απώλεια ύπνου που σχετίζεται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ κυρίως στη φυσική παρουσία κατεστραμμένων νευρώνων ή αμυλοειδών πλακών. Τα νέα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η διαταραχή μπορεί να προέλθει από μια ευρύτερη ανοσολογική απόκριση, όπως μια «απόκριση ολόκληρου του σπιτιού».
«Ουσιαστικά, δείξαμε ότι δεν είναι οι ίδιες οι πλάκες, ή απλώς οι δυσλειτουργικοί νευρώνες, που προκαλούν βλάβη στον ύπνο, αλλά στην πραγματικότητα η μικρογλοία», είπε ο Macauley. «Τα μικρογλοία είναι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που, όταν ανταποκρίνονται στις πλάκες, πυροδοτούν αυτόν τον περίτεχνο καταρράκτη φλεγμονής, σαν τα μικρογλοία να κάνουν πάρτι όλη τη νύχτα και να κρατούν τον εγκέφαλο ξύπνιο».
Παρακολούθηση ύπνου και εγκεφαλικής δραστηριότητας
Για να διακρίνουν τις αλλαγές που σχετίζονται με το Αλτσχάιμερ από αυτές που προκαλούνται από τη φυσιολογική γήρανση, οι ερευνητές μελέτησαν δύο ομάδες ποντικών. Η μία ομάδα είχε γενετική προδιάθεση να αναπτύξει αμυλοειδείς πλάκες, ενώ η άλλη ομάδα αποτελούνταν από ποντίκια «άγριου τύπου» που γερνούσαν φυσιολογικά.
Τα ζώα εξετάστηκαν σε ηλικία έξι μηνών, όταν άρχισαν να εμφανίζονται πλάκες, και ξανά στους 18 μήνες, ένα στάδιο που αντιπροσώπευε προχωρημένη νόσο.
Η ομάδα χρησιμοποίησε πολλά προηγμένα εργαλεία για να παρακολουθεί στενά τις αλλαγές στον ύπνο και τη δραστηριότητα του εγκεφάλου. Οι αρουραίοι είχαν μικρές συσκευές τοποθετημένες στο κεφάλι που κατέγραφαν ηλεκτροεγκεφαλογραφία (EEG) και ηλεκτρομυογραφία (EMG).
Ένα ΗΕΓ καταγράφει μοτίβα ηλεκτρικής δραστηριότητας και ταλαντώσεις σε όλο το δίκτυο του εγκεφάλου, το οποίο μπορεί να θεωρηθεί ως το ηλεκτρικό αποτύπωμα του εγκεφάλου. Ένα ΗΜΓ μετρά τη μυϊκή δραστηριότητα. Μαζί, οι δύο μέθοδοι επέτρεψαν στους ερευνητές να προσδιορίσουν με ακρίβεια πότε τα ζώα ήταν ξύπνια, σε βαθύ ύπνο αποκατάστασης ή σε όνειρο.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν επίσης μια τεχνική που ονομάζεται μικροσκοπία φωτός για να ανιχνεύσουν κύτταρα του ανοσοποιητικού που «κάναν πάρτι όλη τη νύχτα», όπως τα περιέγραψε ο Macaulay. Η διαδικασία καθιστά τον εγκεφαλικό ιστό διαφανή και στη συνέχεια χρησιμοποιεί ένα λεπτό επίπεδο φωτός λέιζερ για να δημιουργήσει μια λεπτομερή τρισδιάστατη ψηφιακή εικόνα.
Αυτή η προσέγγιση έδωσε στην ομάδα μια πλήρη εικόνα τόσο των αμυλοειδών πλακών όσο και των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος σε όλο τον εγκέφαλο.
Αφαιρεί προσωρινά τη μικρογλοία
Για να ελέγξουν εάν τα μικρογλοία διαταράσσουν τον ύπνο, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν ένα φάρμακο που ονομάζεται pexidartinib (PLX3397). Το φάρμακο αναπτύχθηκε για πρώτη φορά για την έρευνα για τον καρκίνο και μπλοκάρει μια οδό σηματοδότησης στην οποία βασίζεται η μικρογλοία για την επιβίωση.
Αφού τα ποντίκια έλαβαν το φάρμακο για 14 ημέρες, περίπου το 87% των κυττάρων του ανοσοποιητικού στον εγκέφαλο αφαιρέθηκαν προσωρινά. Οι ερευνητές μπορούν στη συνέχεια να προσδιορίσουν εάν ο ύπνος έχει βελτιωθεί κατά την απουσία τους.
Η ομάδα χρησιμοποίησε επίσης μια μαθηματική μέθοδο που ονομάζεται προσαρμογή ταλαντώσεων και μία υπερ-συχνότητα για να χωρίσει την ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου σε δύο κατηγορίες: περιοδική δραστηριότητα (τα ρυθμικά κύματα που συνήθως θεωρούμε εγκεφαλικά κύματα) και απεριοδική δραστηριότητα (ηλεκτρικός θόρυβος στο παρασκήνιο).
Χρησιμοποιώντας μια αναλογία αυτοκινήτου, οι ερευνητές δοκίμαζαν αποτελεσματικά εάν η μηχανή του εγκεφάλου λειτουργούσε σε ασυνήθιστα υψηλές ταχύτητες ακόμα και όταν τα ζώα ξεκουράζονταν.
Οι πρωτογενείς πλάκες προκαλούν χρόνια στέρηση ύπνου
Ο Macaulay χαρακτήρισε τα αποτελέσματα “συναρπαστικά και απροσδόκητα”. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η συσσώρευση πλάκας και η διαταραχή του ύπνου δεν επιδεινώθηκαν με τη συνεχή μείωση.
«Περιμένω ότι καθώς το φορτίο της πλάκας γίνεται πιο σοβαρό, η διαταραχή του ύπνου θα επιδεινωθεί επίσης», είπε ο Constantino. «Οι διαταραχές του ύπνου και της δραστηριότητας του EEG του φλοιού που εμφανίστηκαν στους έξι μήνες, όταν εμφανίστηκαν για πρώτη φορά οι πλάκες, δεν επιδεινώθηκαν στους 18 μήνες, παρά το γεγονός ότι υπερδιπλασίασαν το φορτίο της πλάκας».
Η ομάδα περιγράφει αυτό το μοτίβο ως εφέ οροφής. Αν και τα επίπεδα της πλάκας υπερδιπλασιάστηκαν, η ποσότητα του ύπνου που χάθηκε ήταν περίπου η ίδια.
Αυτό το αποτέλεσμα υποδηλώνει ότι το πρώτο κύμα ανοσολογικής δραστηριότητας που προκαλείται από πρώιμες πλάκες μπορεί να είναι αρκετό για να δημιουργήσει προβλήματα ύπνου. Οι πρόσθετες πλάκες μπορεί να μην προκαλέσουν ανάλογη αύξηση στη διαταραχή του ύπνου.
Ο αποκαταστατικός ύπνος είναι ο στόχος του Αλτσχάιμερ
Η έρευνα βοήθησε επίσης στη διάκριση των επιπτώσεων της φυσιολογικής γήρανσης από εκείνες που σχετίζονται με την παθολογία του Αλτσχάιμερ.
Η φυσιολογική γήρανση μειώνει πρωτίστως τον ύπνο ταχείας κίνησης των ματιών (REM), ο οποίος εμπλέκεται στα όνειρα και στην εδραίωση της μνήμης. Αντίθετα, η παθολογία του αμυλοειδούς μειώνει επιλεκτικά τον ύπνο μη ταχείας κίνησης των ματιών (NREM), το βαθύ στάδιο αποκατάστασης του ύπνου.
«Αυτός ο αποκαταστατικός ύπνος είναι ζωτικής σημασίας για τη σωματική αποκατάσταση, τη μάθηση και τη μνήμη, καθώς και για την αποβολή των τοξινών της ημέρας», είπε ο Macauley. «Όταν οι ασθενείς με Αλτσχάιμερ χάνουν αυτή τη φάση, χάνουν τον αρχικό κύκλο καθαρισμού του εγκεφάλου τους, δημιουργώντας έναν βρόχο τροφοδοσίας προς τα εμπρός που μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω ζημιά».
Επομένως, η απώλεια αυτής της περιόδου αποκατάστασης μπορεί να δημιουργήσει έναν φαύλο κύκλο. Ο κακός ύπνος μπορεί να μειώσει την ικανότητα του εγκεφάλου να καθαρίζει τα απόβλητα, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω βλάβη και περαιτέρω διαταραχή του ύπνου.
Περισσότερες από δύο ώρες ύπνου έχουν αποκατασταθεί
Τα πιο ενδιαφέροντα αποτελέσματα προέκυψαν αφού οι ερευνητές εξάντλησαν τη μικρογλοία.
Τα ποντίκια με παθολογία που σχετίζεται με το Αλτσχάιμερ κοιμούνται περισσότερες από δύο ώρες τη νύχτα όταν αφαιρούνται τα περισσότερα από τα ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου τους. Οι περίοδοι αποκατάστασης του ύπνου NREM επιμηκύνθηκαν επίσης, δίνοντάς τους περισσότερες ευκαιρίες να εισέλθουν στον υγιή ύπνο των ονείρων που βοηθά στο σχηματισμό νέων αναμνήσεων.
Είναι σημαντικό ότι η ποσότητα των αμυλοειδών πλακών στον εγκέφαλο δεν άλλαξε αλλά βελτιώθηκε.
Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η φλεγμονώδης απόκριση στις πλάκες μπορεί να είναι αναστρέψιμη αιτία απώλειας ύπνου και θα μπορούσε ενδεχομένως να αντιμετωπιστεί ξεχωριστά από τις πλάκες.
Εγείρει επίσης ένα μεγάλο ερώτημα για μελλοντική έρευνα: Θα μπορούσε η αποκατάσταση αυτού του απαραίτητου ύπνου στους ανθρώπους να βοηθήσει να διακοπεί η ροή προς τα εμπρός που σχετίζεται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ;
Μια συνεργατική εργαστηριακή κουλτούρα
Η ανακάλυψη προήλθε από ένα ερευνητικό περιβάλλον στο εργαστήριο του Macaulay στο Τμήμα Φυσιολογίας του Κέντρου Γήρανσης Sanders-Brown. Ο Macaulay πιστώνει την πρόοδο σε μια «όμορφη συνεργασία» μεταξύ του ίδιου, των μαθητών του και άλλων εκπαιδευομένων.
«Λατρεύω τους ανθρώπους που παίρνουν πρωτοβουλίες, βρίσκουν τα πάθη τους ενδιαφέροντα και πιέζουν να βρουν απαντήσεις», είπε ο Macauley.
Ενθαρρύνει τα μέλη της ομάδας του να είναι «υπολογισμένοι ριψοκίνδυνοι» και κρατά μια φράση του Wayne Gretzky στο γραφείο του: «Χάνεις το 100% των βολών που δεν κάνεις».
Ο Constantino, ο οποίος υπερασπίστηκε πρόσφατα το διδακτορικό του στο Ηνωμένο Βασίλειο, είπε ότι αυτό το περιβάλλον του έδωσε την αυτοπεποίθηση να ακολουθήσει προκλητικές ερωτήσεις που διέσχιζαν πολλά πεδία.
«Ο Δρ Macaulay με δίδαξε να αγκαλιάζω την αβεβαιότητα και την αποτυχία ως μέρος της επιστημονικής διαδικασίας», είπε ο Constantino. «Έχω συμμετάσχει σε μερικές από τις πιο ενδιαφέρουσες έρευνες που έχουν προκύψει επειδή οι αρχικές μας υποθέσεις ήταν λανθασμένες».
Όταν τα πειράματα έφτασαν σε εμπόδιο, ο Macaulay ενθάρρυνε την ομάδα να συνεχίσει την έρευνα αντί να σταματήσει.
«Ακολουθήστε τα δεδομένα, κάντε καλύτερες ερωτήσεις και μάθετε τι πραγματικά συμβαίνει».
Αυτή η προσέγγιση επέτρεψε στους ερευνητές να προχωρήσουν πέρα από την παραδοσιακή εστίαση στους νευρώνες και να διερευνήσουν εάν η μικρογλοία θα μπορούσε να είναι ένας θεραπευτικός στόχος.
Το φορητό ΗΕΓ μπορεί να βοηθήσει στην έγκαιρη ανίχνευση
Ο ευρύς στόχος της έρευνας είναι η ανάπτυξη προσιτών και μη επεμβατικών εργαλείων για άτομα με νόσο Αλτσχάιμερ. Τα σημερινά αποτελέσματα παρέχουν διάφορες κατευθύνσεις για μελλοντική εργασία.
Οι ερευνητές έχουν εντοπίσει μοτίβα ηλεκτρικής εγκεφαλικής δραστηριότητας που διακρίνουν τις αλλαγές που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ από τη φυσιολογική γήρανση. Πιστεύουν ότι η τεχνολογία EEG μπορεί τελικά να χρησιμεύσει ως «προσβάσιμος, οικονομικά αποδοτικός και διαχρονικός βιοδείκτης της νόσου του Αλτσχάιμερ».
«Τα φορητά συστήματα ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος μπορεί να μας επιτρέψουν να παρακολουθούμε τους ανθρώπους στο οικιακό τους περιβάλλον και ενδεχομένως να ελέγχουμε για αλλαγές που σχετίζονται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ, χωρίς την ανάγκη δαπανηρών ή επεμβατικών αρχικών δοκιμών», είπε ο Macauley.
Τέτοιες συσκευές θα μπορούσαν ενδεχομένως να επιτρέψουν στις τοπικές κλινικές σε όλο το Κεντάκι να ελέγχουν άτομα που βρίσκονται σε κίνδυνο προτού χρειαστεί να ταξιδέψουν μεγάλες αποστάσεις σε μεγαλύτερα νοσοκομεία για πιο εξειδικευμένες δοκιμές.
Για να ηρεμήσει τα μικρογλοία χωρίς να τα αφαιρέσει
Το εργαστήριο του Macauley μελετά τώρα τρόπους μείωσης της μικρογλοιακής υπερδραστηριότητας χωρίς την πλήρη εξάλειψη των κυττάρων.
Η ομάδα δοκιμάζει ασφαλή φάρμακα που χρησιμοποιούνται ήδη, συμπεριλαμβανομένου του φαρμάκου για τον διαβήτη μετφορμίνη και του αντισπασμωδικού φαρμάκου στιριπεντόλη. Οι ερευνητές θέλουν να προσδιορίσουν εάν αυτά τα φάρμακα μπορούν να αλλάξουν τον τρόπο με τον οποίο τα μικρογλοία επεξεργάζονται την ενέργεια και να μειώσουν την τάση τους να γίνουν υπερδραστήρια.
Αποτρέποντας τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να διατηρήσουν τον κινητήρα του εγκεφάλου σε υψηλή ταχύτητα, η ομάδα ελπίζει να αποκαταστήσει τον υγιή ύπνο και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής πριν εμφανιστεί αξιοσημείωτη απώλεια μνήμης.
«Εάν μπορούμε να στοχεύσουμε αυτή τη διαδικασία, μπορεί να βοηθήσει στην ποιότητα ζωής, την προσοχή, τη γνώση και την απόσπαση της προσοχής», είπε ο Macauley.
Η εύρεση αποτελεσματικών λύσεων ξεκινά με τον εντοπισμό τόσο της πηγής του προβλήματος όσο και των κατάλληλων εργαλείων για την επίλυσή του. Η ομάδα του Μακόλεϊ σημειώνει πρόοδο και στα δύο μέτωπα.
Η έρευνα που αναφέρεται σε αυτή τη δημοσίευση υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Γήρανσης με τους αριθμούς βραβείων R01AG068330, R01AG093847 και P30AG072946 και από το Εθνικό Ινστιτούτο Γενικών Ιατρικών Επιστημών με τους αριθμούς βραβείων P30GM12627 και P30GM1287. Το περιεχόμενο είναι αποκλειστικά ευθύνη των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύει απαραίτητα τις επίσημες απόψεις των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας.
Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από ένα βραβείο $287.236 από το Ταμείο για τη θεραπεία του Αλτσχάιμερ.
Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από ένα βραβείο 250.000 $ από το The CART Fund (Coins for Alzheimer’s Research Trust).